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La pseudoprogressione del cancro, o l'apparente peggioramento di un cancro quando sta effettivamente migliorando, è un concetto relativamente nuovo nel trattamento del cancro. Con l'eccezione di un tipo di cancro al cervello, è stato solo con l'introduzione di farmaci immunoterapici come gli inibitori del checkpoint che è diventato relativamente comune vedere i tumori aumentare di dimensioni inizialmente negli studi di imaging, solo per diminuire di dimensioni (o numero di metastasi ) più tardi.La pseudoprogressione è importante da comprendere e da gestire in modo appropriato poiché deve essere distinta dalla vera progressione. Con una vera progressione, continuare a inibire il checkpoint continuerebbe una terapia che non è efficace. Ma continuare a inibire il checkpoint con pseudoprogressione è importante poiché i tumori alla fine risponderanno a questi farmaci, a volte con risposte drammatiche e durature (miglioramento duraturo del cancro).
Panoramica
L'introduzione di farmaci immunoterapici è stata una svolta nel trattamento del cancro, ma ha portato con sé concetti non visti (almeno non spesso) con le opzioni di trattamento precedenti. Alcuni di questi includono:
- Risposte durevoli: Una "risposta durevole" è un termine che si riferisce a una risposta al trattamento che è di lunga durata. Un certo numero di persone (ma ancora una minoranza) con tumori molto avanzati ha visto i propri tumori ben controllati e talvolta scomparire completamente senza evidenza di ritorno. E con gli inibitori del checkpoint, a differenza dei trattamenti come la chemioterapia, il trattamento può continuare a funzionare anche dopo l'interruzione del farmaco. Si è persino parlato del fatto che alcune persone trattate con questi farmaci possano essere curate dai loro tumori allo stadio 4. Questo non è sorprendente; ci sono stati rari casi di remissione spontanea del cancro e il meccanismo sembra essere simile a quello dei farmaci immunoterapici.
- Iperprogressione: In una piccola percentuale di persone, l'assunzione di inibitori del checkpoint ha portato a una crescita molto rapida dei loro tumori, più rapida di quanto ci si aspetterebbe se il cancro fosse progredito al proprio ritmo.
- Pseudoprogressione: La pseudoprogressione di un cancro si riferisce a un aumento delle dimensioni di un tumore o del numero di metastasi nei test di imaging, ovvero non a causa della crescita o della diffusione del cancro.
Sfortunatamente, mentre ci sono test che possono aiutare a prevedere chi risponderà meglio a questi farmaci, al momento non ci sono modi oggettivi per prevedere chi potrebbe sviluppare iperprogressione o pseudoprogressione.
Definizioni di pseudoprogressione
Non esiste una definizione universalmente accettata di pseudoprogressione e la definizione precisa varia tra gli studi.
In uno studio del 2019 su persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule, è stata diagnosticata una pseudoprogressione se si verificava una risposta definita dai criteri di risposta nei tumori solidi (RECIST) dopo una progressione definita da RECIST, con una diminuzione del diametro maggiore delle lesioni mirate di almeno il 30% dal momento della determinazione della progressione (non dal basale).
In uno studio del 2018 su persone con melanoma metastatico, la pseudoprogressione è stata definita come un aumento del carico tumorale sull'imaging del 25% o più alla settimana 12, che non è stato confermato come malattia progressiva negli studi di imaging successivi.
Meccanismo
La pseudoprogressione può verificarsi a causa di più di un meccanismo:
Infiltrazione immunitaria
Si pensa che la pseudoprogressione sia spesso dovuta alle cellule immunitarie che si infiltrano e circondano un tumore in risposta ai farmaci immunoterapici. Mentre la dimensione di un tumore può sembrare aumentare di dimensioni nei test di imaging, l'apparente aumento può essere dovuto al fatto che i test di imaging stanno rilevando sia e cellule immunitarie circostanti. Su campioni bioptici prelevati durante la pseudoprogressione, la dimensione effettiva del tumore potrebbe essere effettivamente diminuita in modo significativo.
Quando si osservano nuove metastasi sull'imaging con pseudoprogressione, si pensa che piccole metastasi (micrometastasi) fossero già presenti prima dell'inizio dell'immunoterapia, ma a causa delle cellule immunitarie circostanti, ora sono abbastanza grandi da essere viste negli studi di imaging.
Sebbene questo concetto sia confuso, abbiamo visto come le cellule immunitarie possono causare una "massa" in un ambiente diverso in passato. I linfonodi ingrossati o "ghiandole gonfie" spesso riscontrati con infezioni virali o mal di gola sono correlati all'accumulo di cellule immunitarie nei nodi.
Il concetto di pseudoprogressione può essere difficile da capire in quanto ci impone di pensare ai tumori in un modo nuovo. In passato, la maggior parte delle discussioni sul cancro si concentrava solo sul tumore. Al momento, stiamo imparando che il file microambiente tumorale-le cellule "normali" nell'area circostante un tumore giocano un ruolo molto importante sia nella crescita del tumore che nella risposta al trattamento. È questo microambiente tumorale che è probabilmente responsabile dei risultati osservati con la pseudoprogressione almeno in alcuni casi.
Risposta ritardata
Capire come funzionano i farmaci immunoterapici (inibitori del checkpoint) rispetto ad altri trattamenti contro il cancro è utile anche quando si guarda alla risposta a questi farmaci. Trattamenti come la chemioterapia e le radiazioni causano la morte delle cellule tumorali quasi immediatamente con il trattamento e una risposta può essere vista rapidamente. Poiché gli inibitori del checkpoint funzionano essenzialmente togliendo i freni al sistema immunitario del corpo, può essere necessario più tempo prima che questi trattamenti funzionino. Una volta che le cellule immunitarie sono in grado di riconoscere le cellule tumorali, devono moltiplicarsi e viaggiare per infiltrarsi in un tumore prima di causare la morte delle cellule tumorali. Durante questo periodo, un tumore può continuare a crescere (risposta ritardata) prima di rispondere al farmaco.
Checkpoint inibitori e pseudoprogressione
La pseudoprogressione correlata all'immunoterapia è stata notata per la prima volta nelle persone con melanoma metastatico trattati con l'inibitore del checkpoint Yervoy (ipilimumab). Da allora, il fenomeno è stato visto anche con altri farmaci di questa categoria. Esistono tre sottocategorie di inibitori del checkpoint che sono attualmente approvati dalla FDA per il trattamento del cancro (sebbene con indicazioni diverse).
Inibitori PD-1:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (cemiplimab)
Inibitori PD-L1:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
Inibitore CTLA-4:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastoma (cancro al cervello) e pseudoprogressione
Sebbene questo articolo si concentri sugli inibitori dei checkpoint e sulla pseudoprogressione, è stato osservato da tempo con il glioblastoma (un tipo di cancro al cervello), e ancora di più con i trattamenti più recenti. Le persone con glioblastoma trattate con la combinazione del farmaco chemioterapico Temodor (temozolomide) e le radiazioni hanno un'alta incidenza di pseudoprogressione. Ciò differisce dalla pseudoprogressione discussa di seguito in quanto è possibile utilizzare test come la risonanza magnetica per perfusione per distinguere la pseudoprogressione dalla vera progressione.
Terapie mirate e pseudoprogressione
È stato osservato anche un aumento delle dimensioni dei tumori seguito da stabilizzazione con i farmaci terapeutici mirati noti come inibitori della tirosin chinasi. In effetti, questo è il motivo per cui questi farmaci a volte vengono continuati anche se un cancro sembra progredire negli studi di imaging. Le chemioterapie sono generalmente farmaci che uccidono le cellule che vengono somministrati ai malati di cancro con l'intenzione di uccidere principalmente le cellule tumorali ma inevitabilmente anche alcune cellule normali. Le terapie mirate sono più specifiche in quanto sono progettate per colpire una particolare proteina, solitamente risultante da una mutazione, della cellula cancerosa e quindi uccidere le cellule cattive in modo più diretto. Infine, l'immunoterapia libera le cellule di difesa del corpo per combattere il cancro, nella maggior parte dei casi anche in modo più specifico.
Tumori per i quali è stata documentata una pseudoprogressione
La pseudoprogressione è stata osservata con una serie di diversi tipi di cancro trattati con inibitori del checkpoint, tra cui:
- Melanoma
- Carcinoma polmonare non a piccole cellule
- Linfoma di Hodgkin
- Cancro alla vescica (carcinoma uroteliale)
- Cancro al rene (carcinoma a cellule renali)
Incidenza
L'incidenza della pseudoprogressione è piuttosto difficile da definire poiché non esiste una definizione universalmente accettata e le misure variano tra gli studi. Anche l'incidenza sembra variare tra i diversi tipi di cancro.Quel che è più certo è che è probabile che sia il verificarsi di pseudoprogressione sia la nostra comprensione del fenomeno aumenteranno man mano che questi farmaci diventeranno più comunemente usati.
Melanoma
L'incidenza della pseudoprogressione all'immunoterapia sembra essere più alta per il melanoma, con tassi che vanno dal 4% al 10% a seconda dello studio.
Cancro ai polmoni
Un ampio studio del 2019 pubblicato su Giornale di oncologia toracica ha esaminato le risposte a Opdivo (nivolumab) nelle persone trattate per carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato. Nello studio, il 20% delle persone ha risposto al farmaco mentre il 53% ha sperimentato una progressione. Il tasso di pseudoprogressione è stato del 3% ed è stato osservato più spesso all'inizio (1 mese) con una risposta osservata entro 3 mesi.
Un altro studio del 2018 pubblicato in JAMA Oncology ha riscontrato che l'incidenza è del 4,7%.
Altri tumori
La pseudoprogressione è stata notata anche non comunemente nel cancro del rene (carcinoma a cellule renali) e nel cancro della vescica (carcinoma uroteliale). Poiché il primo farmaco immunoterapico è stato approvato per il cancro al seno nel 2019, non si saprà per un po 'di tempo quale sia la vera incidenza in questi altri tumori.
Quando si verifica?
La pseudoprogressione è più comune nelle prime settimane dopo l'inizio del trattamento immunoterapico, ma è stata osservata fino a 12 settimane dopo l'inizio del trattamento. Il tempo medio per la risposta ai test di imaging (quando il tumore inizia a diminuire di dimensioni nelle scansioni) è di 6 mesi.
Diagnosi
Prima di iniziare l'immunoterapia, è difficile sapere se può verificarsi una pseudoprogressione. Sebbene ci siano test che hanno un certo valore nel predire chi può rispondere a questi farmaci (come i livelli di PD-L1 (espressione), carico di mutazione tumorale, linfociti infiltranti il tumore, ecc.), Questi test non sono stati associati alla presenza di assenza di pseudoprogressione fino ad oggi.
Pertanto, di solito non è fino a quando non si osserva un aumento delle dimensioni del tumore su una scansione che si può sospettare la diagnosi di pseudoprogressione. A quel punto, diventa importante cercare di distinguere la pseudoprogressione dalla vera progressione del tumore; un processo che è ancora impegnativo nonostante lo sviluppo di criteri di risposta immuno-correlati che sono stati sviluppati.
Test di imaging
Si è pensato che, poiché le scansioni PET sono un "test funzionale" (rilevano l'attività metabolica di un tumore) invece di un test "strutturale" (come TC o MRI), le scansioni PET possono aiutare a distinguere la pseudoprogressione dalla vera progressione. Sfortunatamente, l'infiltrazione di cellule immunitarie dentro e intorno a un tumore può portare a un aumento dell'attività metabolica ei risultati della scansione PET possono imitare la vera progressione di un tumore.
In alcuni casi, le modifiche ai test di imaging possono indicare che è più probabile una vera progressione. Nuove metastasi negli organi in cui non erano precedentemente presenti metastasi (ad esempio, nel cervello, nelle ossa o in altri organi), aumenta la possibilità che un cambiamento rappresenti una vera progressione. Detto questo, la comparsa di piccole metastasi può essere dovuta a cellule immunitarie che si riuniscono attorno a un sito di metastasi che era presente prima dell'inizio del trattamento, ma ancora troppo piccolo per essere rilevato dai test di imaging disponibili.
Risultati della biopsia tissutale
Una biopsia di un tumore eseguita durante la pseudoprogressione può mostrare l'infiltrazione di linfociti nel tumore. Detto questo, le biopsie sono invasive e talvolta sono molto difficili da eseguire a seconda della posizione del tumore.
Sintomi clinici
Una variabile molto importante quando si cerca di distinguere tra pseudoprogressione e vera progressione sono i sintomi di un paziente. Se una persona ha test di imaging che mostrano un aumento delle dimensioni di un tumore ma è stabile o in miglioramento, è più probabile che sia pseudoprogressione. Al contrario, se un tumore è in aumento e una persona ha sintomi in peggioramento, nuovi sintomi o un calo generale della salute, è più probabile che si tratti di una vera progressione.
Conferma di pseudoprogressione
Se si sospetta una pseudoprogressione, di solito vengono eseguite scansioni di follow-up ma non ci sono linee guida generali sulla frequenza di queste scansioni. Alcuni medici raccomandano una scansione in quattro o otto settimane, ma potrebbe essere più lungo prima che si sappia se un aumento del carico tumorale è dovuto a pseudoprogressione o vera progressione.
DNA del tumore circolante (ctDNA)
In futuro, il DNA circolante del tumore rilevato in campioni di sangue (campioni di biopsia liquida) potrebbe essere utile per distinguere la pseudoprogressione dalla vera progressione, almeno con alcuni tumori.
Uno studio del 2018 pubblicato in JAMA Oncology hanno scoperto che la misurazione del ctDNA poteva distinguere in modo affidabile la pseudoprogressione dalla vera progressione nelle persone con melanoma metastatico che erano state trattate con inibitori del checkpoint. Con la pseudoprogressione, ci si aspetterebbe che la quantità di DNA tumorale circolante (pezzi di DNA dal tumore nel flusso sanguigno) diminuisse, mentre ci si aspetterebbe che aumenti nella vera progressione (se il tumore stesse effettivamente crescendo e peggiorando). Lo studio ha rilevato che il ctDNA era molto sensibile (90%) in quanto pochissime persone che avevano una vera progressione avevano un profilo di ctDNA favorevole. Allo stesso modo, il ctDNA è risultato molto sensibile (100%) in quanto tutte le persone che avevano una pseudoprogressione avevano un profilo di ctDNA favorevole.
La misurazione del ctDNA era applicabile solo a coloro che avevano mutazioni tumorali che potevano essere identificate (70% di quelli con melanoma) ed è improbabile (in questo momento, comunque) che sia un buon metodo per valutare la pseudoprogressione in persone con tumori che non lo fanno hanno mutazioni identificabili.
Diagnosi differenziale
Se la progressione è osservata negli studi di imaging, è importante tentare di distinguere se è a causa di una vera progressione, iperprogressione, un effetto collaterale del farmaco immunoterapico o pseudoprogressione. Al momento, non ci sono esami del sangue o segni sulle pellicole di imaging che siano utili per fare queste distinzioni. La diagnosi differenziale di pseudoprogressione include:
- Vera progressione: Una vera progressione significa che un tumore continua a crescere nonostante l'uso dell'immunoterapia, con una crescita simile a quella che ci si aspetterebbe se non fosse somministrato alcun trattamento.
- Iperprogressione: In un piccolo numero di persone a cui vengono somministrati inibitori del checkpoint, può crescere un tumore Più veloce di quanto ci si aspetterebbe se non fosse stato somministrato alcun trattamento. L'iperprogressione non ha una definizione universalmente accettata, ma le misure che sono state utilizzate negli studi includono un tempo al fallimento del trattamento inferiore a due mesi, un aumento di almeno il 50% del carico tumorale rispetto a quello precedente al trattamento, o un di due volte aumento del ritmo o velocità di progressione.
- Malattia polmonare interstiziale: L'immunoterapia può talvolta causare una malattia polmonare interstiziale e un effetto avverso. All'inizio i risultati potrebbero essere difficili da distinguere da un tumore polmonare (o metastasi polmonari) in crescita.
Il processo decisionale
Non ci sono linee guida specifiche su come affrontare la possibile pseudoprogressione, ma invece i cambiamenti sull'imaging, i sintomi clinici e altri risultati devono essere valutati per ogni persona. Sebbene in passato la mancanza di una pronta risposta al trattamento portasse spesso alla conclusione che un trattamento fosse inefficace, è importante con i farmaci immunoterapici non interrompere un trattamento che potrebbe rivelarsi efficace; a volte con risposte che erano state raramente viste prima nel trattamento del cancro avanzato.
Gestione / trattamento
La gestione di un tumore (o metastasi) che sembrano aumentare di dimensioni negli studi di imaging dipende da un attento giudizio clinico e deve essere personalizzato per ogni persona.
Se si sospetta una pseudoprogressione ma il paziente è stabile, l'immunoterapia viene solitamente continuata ma con accurati test di imaging di follow-up. Non esiste un protocollo prestabilito in questo momento, ma molti medici controlleranno le scansioni tra quattro e otto settimane. Detto questo, in alcuni casi una risposta al trattamento non è stata osservata per 12 settimane con pseudoprogressione.
Prognosi
Le persone che hanno una pseudoprogressione fanno sicuramente meglio di quelle che hanno una vera progressione, ma molte persone si chiedono quali siano gli esiti di coloro che hanno una pseudoprogressione rispetto alle persone che rispondono immediatamente a questi farmaci. Nel complesso, le persone che hanno una pseudoprogressione tendono ad avere esiti simili a quelle che non hanno una pseudoprogressione.
Uno studio del 2016 su persone con diversi tumori avanzati tra cui melanoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma polmonare a piccole cellule e cancro al seno trattati con inibitori del checkpoint ha rilevato che la pseudoprogressione era relativamente rara, ma indicava un'alta probabilità che le persone sopravvivessero più del un anno.
Affrontare
Mentre i trattamenti per i tumori avanzati come il cancro ai polmoni e il melanoma sono migliorati notevolmente negli ultimi anni, hanno anche portato con sé l'ansia dell'attesa. Spesso, i test iniziali per questi tumori includono il sequenziamento di nuova generazione, test che potrebbero non restituire risultati per due o quattro settimane. Questo tempo di attesa, anche se lungo, è importante per curare adeguatamente la malattia. Ad esempio, le persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule che hanno mutazioni geniche e altre alterazioni genomiche nei loro tumori sono generalmente servite meglio con terapie mirate e l'immunoterapia potrebbe causare più danni che benefici.
In un modo diverso, aspettare di vedere se un aumento delle dimensioni di un tumore su una scansione è pseudoprogressione o meno può essere straziante, poiché le persone si chiedono se il trattamento che stanno ricevendo stia facendo qualcosa. Già familiarità con l'ansia correlata all'attesa dei risultati della scansione (ansia da scansione), questo può essere difficile.
Non esiste una soluzione semplice all'ansia, ma connettersi con gli altri, specialmente con coloro che hanno affrontato un gioco di attesa simile, può essere impagabile. Alcune persone possono avere gruppi di supporto nella loro comunità, ma le comunità online di supporto contro il cancro consentono alle persone di entrare in contatto con altri che affrontano un viaggio molto simile 24 ore su 24, 7 giorni su 7.
Anche per amici e familiari, l'ansia può essere intensa e potresti trovarti a cercare di educare i tuoi cari sul perché è importante aspettare. Si spera che, man mano che queste nuove terapie diventeranno più note al pubblico, l'opinione storica - che il trattamento dovrebbe essere iniziato immediatamente e se un trattamento non funziona immediatamente dovrebbe essere interrotto - sarà sostituita dalla comprensione del motivo per cui ora è cambiato.