Contenuto
- Definizione e principi di base
- Il ruolo dell'angiogenesi nella crescita del cancro
- Il processo di angiogenesi
- Regolazione dell'angiogenesi
- Tipi di angiogenesi
- Angiogenesi e trattamento del cancro
- Inibitori dell'angiogenesi
- Dieta antiangiogenica
L'angiogenesi comporta il germogliamento o la scissione di nuovi vasi dai vasi sanguigni che sono già presente (sistema vascolare esistente), in contrasto con il termine vasculogenesi che significa "origine" di nuovi vasi sanguigni. Data la sua importanza, l'angiogenesi è attentamente regolata da entrambe le sostanze che stimolano e inibiscono il processo.
Definizione e principi di base
Il termine angiogenesi deriva dalle parole radice angio, che significa sangue, e genesi, che significa formazione. Il termine linfangiogenesi si riferisce alla formazione sia di nuovi vasi sanguigni che di vasi linfatici.
Storia
Il concetto di angiogenesi è stato ipotizzato per la prima volta alcuni secoli fa, ma la dipendenza della crescita del tumore dall'angiogenesi non è stata ben compresa fino all'inizio degli anni '70, quando Judah Folkman sospettava che prevenire la formazione di nuovi vasi sanguigni nei piccoli tumori potesse impedirne la crescita. Il primo farmaco per inibire l'angiogenesi è stato approvato nel 2004.
Buona vs cattiva angiogenesi (normale vs anormale)
L'angiogenesi può essere un processo corporeo normale e sano quando sono necessari nuovi vasi sanguigni. Si verifica come parte della crescita nei bambini, quando il rivestimento uterino viene versato ogni mese nelle donne mestruate e quando sono necessari nuovi vasi sanguigni nel processo di guarigione della ferita. I ricercatori stanno effettivamente cercando dei modi per farlo Incremento angiogenesi nel contesto di danni ai tessuti, come dopo un infarto.
Come per molti processi nel corpo, tuttavia, c'è un delicato equilibrio. Con il cancro, questa formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi) è ciò che consente ai tumori di crescere.
Angiogenesi significa essenzialmente la stessa cosa della neovascolarizzazione, sebbene la neovascolarizzazione si riferisca a qualsiasi tipo di vaso sanguigno (arteria, vena, capillare, vaso linfatico).
Angiogenesi vs vasculogenesi
Ci sono una serie di termini che descrivono la crescita dei vasi sanguigni con alcune importanti differenze. L'angiogenesi si riferisce all'uso di preesistente vasi sanguigni. La vasculogenesi, al contrario, si riferisce al de novo (originale) formazione di vasi sanguigni nell'embrione. Questi vasi sanguigni de novo derivano da cellule immature note come angioblasti che si differenziano (diventano più mature) in cellule endoteliali. (Ci sono alcune ricerche, tuttavia, che suggeriscono che la vasculogenesi può svolgere un ruolo in alcuni tumori.)
Il ruolo dell'angiogenesi nella crescita del cancro
L'angiogenesi è interessante nel cancro perché i tumori richiedono la formazione di nuovi vasi sanguigni per crescere e metastatizzare. Affinché i tumori crescano fino a superare circa un millimetro (1 mm), è necessario eseguire l'angiogenesi. I tumori lo fanno secernendo sostanze che stimolano l'angiogenesi e, quindi, la crescita del cancro.
Ruolo nelle metastasi (diffusione)
Oltre ad essere un processo necessario affinché i tumori crescano e invadano i tessuti vicini, l'angiogenesi è necessaria per il verificarsi delle metastasi. Affinché le cellule tumorali possano viaggiare e creare una nuova casa da qualche parte oltre la loro origine, queste cellule devono portare nuovi vasi sanguigni per supportare la loro crescita nelle loro nuove posizioni.
Il processo di angiogenesi
Il processo di angiogenesi coinvolge diversi passaggi che coinvolgono le cellule endoteliali (le cellule che rivestono i vasi). Questi includono:
- Iniziazione: il processo di angiogenesi deve essere attivato da un segnale (prima di questo si pensa che i vasi sanguigni debbano dilatarsi e diventare più permeabili)
- Germogliamento e crescita (proliferazione)
- Migrazione
- Formazione del tubo
- Differenziazione (maturazione)
I tumori reclutano anche cellule note come periciti che sono importanti nel fornire supporto per i nuovi vasi sanguigni.
L'intero processo è attentamente regolato da proteine che possono far pendere l'equilibrio in entrambi i modi; attivando o inibendo l'angiogenesi. In ciascuna di queste fasi, il microambiente tumorale, o tessuto normale che circonda un tumore, gioca un ruolo cruciale.
Quando si verifica
Di solito, si può pensare che l'angiogenesi sia "spenta". Quando sono necessari nuovi vasi sanguigni per la riparazione della ferita o dopo le mestruazioni, il processo può essere "attivato" di nuovo, ma di solito per un molto breve periodo di tempo. Anche quando l'angiogenesi è "attivata", tuttavia, viene attentamente regolata dai segnali nell'ambiente circostante.
Si pensa che la mancanza di ossigeno (ipossia) in un tumore stimoli l'angiogenesi. Ciò si verifica quando il rapporto tra superficie e volume di un tumore è troppo basso perché la sola diffusione possa "nutrire" un tumore. In risposta all'ipossia, le cellule tumorali inviano messaggi o "segnali" ai vasi sanguigni nelle vicinanze che stimolano i vasi a crescere nuove estensioni che forniranno il tumore.
Questo è un esempio dell'importanza del microambiente tumorale, in quanto le cellule tumorali in realtà "reclutano" cellule normali nelle loro vicinanze per assistere nella loro crescita.
(I dettagli di questa segnalazione esulano dallo scopo di questo articolo, ma si ritiene che l'ipossia nelle cellule tumorali determini la produzione di un fattore inducibile dall'ipossia. Questo fattore, a sua volta, aumenta l'espressione dei geni (porta alla produzione di proteine codificate per i geni), che portano all'angiogenesi. Uno di questi geni è il VEGF.)
Come si verifica
In risposta all'ipossia, le cellule tumorali possono secernere segnali da sole o influenzare altre cellule a secernere segnali. Un esempio di uno di questi messaggeri è il VEGF o fattore di crescita enodoteliale vascolare. Il VEGF, a sua volta, si lega ai recettori VEGF sulle cellule endoteliali normali (le cellule che rivestono i vasi sanguigni) segnalando loro di crescere (e aumentando la loro sopravvivenza). Con il cancro, tuttavia, l'angiogenesi richiede sia fattori di attivazione che inibizione di fattori inibitori.
Regolazione dell'angiogenesi
Abbiamo usato l'esempio di VEGF sopra, ma in realtà ci sono dozzine di proteine che attivano e inibiscono l'angiogenesi. Sebbene la maggiore attività dei fattori attivanti sia importante, si ritiene che l'attivazione da sola non sia sufficiente affinché l'angiogenesi si verifichi nel cancro. Anche i fattori che inibiscono la crescita dei vasi sanguigni devono mostrare meno attività di quanto farebbero altrimenti.
Attivazione e fattori di attivazione
Esistono numerose proteine diverse che possono stimolare (attivare l'angiogenesi) attraverso diverse vie di segnalazione. Alcuni di questi includono
- Fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF): il VEGF è "espresso" in circa il 50% dei tumori
- Fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF)
- Fattore di crescita dei fibroblasti di base (bFGF)
- Fattore di crescita trasformante
- Fattore di necrosi tumorale (TNF)
- Fattore di crescita epidermico
- Fattore di crescita degli epatociti
- Fattore stimolante le colonie di granulociti
- Fattore di crescita placentare
- Interleuchina-8
- Altre sostanze comprese altre citochine, enzimi che abbattono i vasi sanguigni e altro ancora
I fattori attivanti spesso lavorano insieme nella crescita del tumore. Ad esempio, le cellule endoteliali attivate dal VEGF possono secernere un fattore di crescita derivato dalle piastrine. PDGF, a sua volta, si lega a recettori su pericytes (le gabbie di sostegno annotate sopra). Questo legame fa sì che i periciti secernano più VEGF, migliorando così il processo.
Inibizione e inibitori angiogenici
Esistono anche una serie di sostanze che svolgono un ruolo inibitorio per fermare o prevenire l'angiogenesi. Alcuni di questi includono:
- Angiostatina
- Endostatina
- Interferone
- Fattore piastrinico 4
- Proteina trombospondina-1 (questa proteina sembra inibire la crescita e la migrazione delle cellule endoteliali e attiva gli enzimi che causano la morte cellulare)
- Prolattina
- Interleuchina-12
Come notato, l'angiogenesi nel cancro richiede sia l'attivazione che la ridotta inibizione dei fattori di angiogenesi. Un esempio di come ciò avvenga è in presenza di mutazioni TP53 (mutazioni trovate in circa la metà dei tumori). Il gene p53 codifica per una proteina (proteina tumorale 53) che protegge dallo sviluppo del cancro. Quando la proteina è anormale (prodotta da un gene mutato), uno degli effetti è che vi è una diminuzione della produzione di trombospondina-1, un fattore inibitorio.
Regolazione di angiogenesi e metastasi
La regolazione (equilibrio dei fattori attivanti e inibitori) dell'angiogenesi può aiutare a spiegare perché i tumori hanno maggiori probabilità di diffondersi ad alcuni tessuti (come ossa, fegato o polmoni) rispetto ad altri. Alcuni tessuti producono più fattori inibitori di altri.
Tipi di angiogenesi
Esistono due tipi principali di angiogenesi (ce ne sono anche tipi meno comuni non discussi qui):
- Angiogenesi germogliata: l'angiogenesi germogliata è la forma di angiogenesi meglio compresa e descrive come i nuovi vasi sanguigni germogliano essenzialmente dai vasi esistenti, proprio come la crescita dei rami degli alberi quando un albero aumenta di dimensioni.
- Angiogenesi a scissione: chiamata anche angiogenesi intusceptive, l'angiogenesi a scissione è stata descritta per la prima volta nel 1986
È importante notare che quando l'angiogenesi è innescata dall'ipossia (come nel cancro), i vasi sanguigni che vengono prodotti non sono "normali" ma piuttosto strutturalmente anormali in modo che siano distribuiti in modo non uniforme in un tumore, e anche allora, il flusso sanguigno può essere irregolare e incoerente.
Angiogenesi e trattamento del cancro
Affrontare l'angiogenesi può svolgere un ruolo nel trattamento attraverso l'uso di inibitori dell'angiogenesi, ma è importante notare che l'angiogenesi può influenzare anche altri trattamenti. Ad esempio, la formazione di nuovi vasi sanguigni (poiché differiscono dai vasi sanguigni normali) può interferire con la capacità dei farmaci chemioterapici di raggiungere un tumore.
Inibitori dell'angiogenesi
Gli inibitori dell'angiogenesi (farmaci anti-angiogenesi) sono farmaci che bloccano la capacità dei tumori di formare nuovi vasi sanguigni e, quindi, crescere e diffondersi. Questi farmaci possono interferire con il processo di angiogenesi in diversi punti. Alcuni di questi farmaci inibiscono l'angiogenesi legandosi direttamente al VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) in modo che non possa più inviare i segnali che stimolano il processo. Altri farmaci funzionano in punti diversi del processo. Dal momento che mirano specificamente ai percorsi coinvolti nella crescita del cancro, vengono indicati come terapie mirate.
A differenza di molti farmaci contro il cancro, questi farmaci a volte possono funzionare su diversi tipi di cancro. Inoltre, potrebbe esserci meno preoccupazione per lo sviluppo di resistenza rispetto a tanti trattamenti attualmente disponibili. Detto questo, le cellule normali vicino a un tumore (il microambiente tumorale) possono interferire con il loro effetto producendo proteine che consentono il proseguimento dell'angiogenesi e si pensa che questa interferenza possa essere almeno in parte responsabile della minore efficacia dei farmaci nell'uomo rispetto a ciò che è stato visto in laboratorio.
Alcuni farmaci e tumori attualmente disponibili per i quali vengono talvolta utilizzati includono:
- Affinitor o Zortress (everolimus): carcinoma mammario metastatico, tumori neuroendocrini (del pancreas o PNET), cancro del rene, astrocitoma a cellule giganti subependimali (un tumore benigno al cervello)
- Avastin (bevacizumab): cancro del polmone, cancro del rene e cancro del colon-retto.
- Caprelsa (vandetanib): cancro della tiroide (midollare)
- Cometriq (cabozantinib): cancro del rene, cancro midollare della tiroide
- Cyramza (ramucirumab): cancro allo stomaco, cancro colorettale, cancro ai polmoni
- Inlyta (axitinib): cancro del rene
- Lenvima (lenvatinib mesilato)
- Nexavar (sorafenib): cancro ai reni, cancro al fegato, cancro alla tiroide
- Revlimid (lenalidomide): mieloma multiplo, linfoma a cellule mantellari
- Stivarga (regorafenib): tumori stromali gastrointestinali, cancro del colon-retto
- Sutent (sunitinib): cancro del rene, tumori neuroendocrini del pancreas, tumori stromali gastrointestinali
- Synovir o Thalomid (talidomide): mieloma multiplo
- Votrient (pazopanib): sarcoma dei tessuti molli, cancro del rene
- Zaltrap (ziv-afibercept): cancro del colon-retto
Angiogenesi in combinazione con altri trattamenti contro il cancro
Gli inibitori dell'angiogenesi sono generalmente più efficaci se combinati con altri trattamenti come la chemioterapia. Il motivo per cui ciò viene fatto è più facile da capire osservando il meccanismo con cui agiscono gli inibitori dell'angiogenesi. Gli inibitori dell'angiogenesi non uccidono le cellule tumorali, ma agiscono semplicemente per impedire loro di ingrandirsi e diffondersi (metastatizzazione). Pertanto, per sbarazzarsi di un tumore, altri trattamenti devono essere combinati con questi farmaci.
Effetti collaterali
L'angiogenesi ha effetti collaterali comuni come affaticamento, diarrea, scarsa guarigione delle ferite e ipotiroidismo, ma a volte può provocare anche gravi reazioni avverse. Alcuni di questi includono:
- Emorragia
- Coaguli di sangue
- Ipertensione
- Insufficienza cardiaca
- Perforazione del tratto digerente
- Sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile, una condizione cerebrale che può portare a mal di testa, confusione, perdita della vista e convulsioni
Dieta antiangiogenica
Il ruolo degli alimenti anti-angiogenici (alimenti che hanno componenti che inibiscono l'angiogenesi) nel trattamento del cancro è sconosciuto negli esseri umani, sebbene la ricerca pre-clinica (ricerca in laboratorio e sugli animali) abbia suggerito che la dieta potrebbe svolgere un ruolo.Quando si parla di dieta, tuttavia, è importante sottolineare che una dieta antiangiogenica, anche se in futuro si riterrà utile nel trattamento del cancro, non è un sostituto dei trattamenti antitumorali standard.
Detto questo, molti alimenti che potrebbero essere classificati come antiangiogenici fanno parte di una dieta sana consigliata dalla maggior parte degli oncologi. Alcuni di questi alimenti includono:
- Verdure crocifere: broccoli, cavolfiori, cavoli, cavoletti di Bruxelles, ravanelli
- Cibi agrumati: arance, limoni, pompelmi
- Spezie: aglio, prezzemolo, curcuma, noce moscata
- Frutti di bosco: lamponi, mirtilli, more, fragole
Gli studi sul ruolo di alimenti specifici nella salute e nella malattia sono stati contrastanti e talvolta deludenti, e sembra che una dieta ricca di un'ampia varietà di alimenti contenenti diversi fitochimici (sostanze chimiche a base vegetale) sia fondamentale. Per questo motivo, l'American Institute for Cancer Research raccomanda di mangiare un "arcobaleno" di cibi ogni giorno. La dieta mediterranea è stata collegata a un minor rischio di morte in generale e uno studio del 2019 ha rilevato che la dieta mediterranea è molto ricca di cibi antiangiogenici.
Cibo che può aiutare a combattere il cancro ai polmoniAngiogenesi in altre condizioni di salute
L'angiogenesi gioca un ruolo non solo nel cancro, ma in molte condizioni di salute. L'angiogenesi disregolata è importante per:
- Aterosclerosi
- Retinopatia diabetica
- Degenerazione maculare legata all'età
- Alcune condizioni autoimmuni, come l'artrite reumatoide e la psoriasi
Proprio come i trattamenti per fermare o ridurre l'angiogenesi sono stati trovati efficaci nel trattamento di alcuni tipi di cancro e potrebbero aiutare con alcune malattie degli occhi e condizioni autoimmuni, trovare modi per stimolare l'angiogenesi potrebbe rivelarsi utile nella cardiopatia ischemica (malattia cardiaca dovuta alla mancanza di flusso sanguigno nel arterie coronarie), ulcere cutanee nelle persone con diabete, malattie vascolari periferiche e nel promuovere la guarigione delle ferite.
Una parola da Verywell
La ricerca sull'angiogenesi nel cancro è fondamentale in quanto svolge un ruolo nella crescita e nella diffusione di tutti tipi di cancro e altre malattie. Poiché il processo richiede il reclutamento di cellule normali vicino a un tumore, la ricerca che ora sta esaminando il microambiente dei tessuti si spera getterà più luce sul motivo per cui l'inibizione dell'angiogenesi, fino ad oggi, ha portato a risposte non ottimali nel trattamento del cancro.