Trattamento dell'HIV con inibitori dell'integrasi

Contenuto

• Come funzionano gli inibitori dell'integrasi
• Effetti collaterali e considerazioni
• Farmaci in via di sviluppo

Gli inibitori dell'integrasi sono una classe di farmaci antiretrovirali che impedisce all'HIV di inserire il suo codice genetico nel DNA di una cellula infetta. Lo fa bloccando un enzima noto come integrasi di cui l'HIV ha bisogno per dirottare il DNA dell'ospite e iniziare a sfornare copie di se stesso.

Isentress (raltegravir) è stato il primo inibitore dell'integrasi approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense il 12 ottobre 2007. Complessivamente, attualmente ci sono tre molecole di farmaco INSTI approvate e cinque farmaci combinati a dose fissa in cui è un componente.

Sono (in base alla data di rilascio):

• Isentress (raltegravir)
• Tivicay (dolutegravir)
• Vitekta (elvitegravir)
• Triumeq (dolutegravir + abacavir + lamivudina)
• Stribild (elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabina)
• Genvoya (elvitegravir + cobicistat + tenofovir AF + emtricitabina)
• Juluca (dolutegravir + rilpivirina)
• Biktarvy (bictegravir + tenofovir AF + emtricitabina)

Come classe di farmaci, gli inibitori dell'integrasi offrono schemi di dosaggio più semplici, meno effetti collaterali e un minor rischio di resistenza ai farmaci. Per questo motivo, sono uno dei farmaci preferiti utilizzati nel trattamento precoce dell'HIV.

Negli Stati Uniti, gli inibitori dell'integrasi sono classificati come uno dei farmaci di prima linea preferiti per le persone con nuova diagnosi di HIV. In effetti, tutte e cinque le terapie di prima linea raccomandate includono un inibitore dell'integrasi come spina dorsale del trattamento.

Come funzionano gli inibitori dell'integrasi

L'HIV integra il suo materiale genetico (genoma) nel DNA della cellula ospite in un processo in cinque fasi:

1. L'enzima integrasi si lega al DNA dell'HIV, l'ultimo dei quali viene creato in un processo chiamato trascrizione inversa.
2. Il DNA dell'HIV viene quindi preparato per l'integrazione in un processo chiamato cleaving, che divide il filamento genetico virale, lasciando vuoti aperti nella sua struttura.
3. Il filo tagliato viene quindi inserito nel nucleo della cellula ospite attraverso un'apertura chiamata poro nucleare.
4. Una volta all'interno del nucleo, il DNA dell'HIV viene trasferito nel DNA dell'ospite in quella che è chiamata reazione di trasferimento del filamento. In questa fase, il DNA virale strapperà letteralmente il DNA della cellula ospite, separando i legami che lo tengono insieme e inserendosi negli spazi chimici nel filamento di DNA.
5. Il processo è completato dalla risposta protettiva naturale chiamata gap repair, in cui la cellula ospite riparerà automaticamente qualsiasi danno al DNA, facilitando essenzialmente l'acquisizione del suo codice genetico.

Bloccando l'enzima integrasi, l'intero processo di integrazione viene interrotto prima ancora che possa iniziare.

Gli inibitori dell'integrasi bloccano solo una fase del ciclo di vita dell'HIV. Altri farmaci per l'HIV, noti come inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori della proteasi, inibitori della fusione e antagonisti del CCR5, bloccano diverse fasi del ciclo di vita.

Se usati in combinazione, possono sopprimere efficacemente l'attività dell'HIV a livelli non rilevabili.

Effetti collaterali e considerazioni

A differenza di altre classi di farmaci contro l'HIV, gli inibitori dell'integrasi agiscono direttamente sui meccanismi dell'attività virale piuttosto che sulle cellule infette. In quanto tali, tendono ad avere meno effetti collaterali, principalmente diarrea, nausea, affaticamento, mal di testa e insonnia.

La maggior parte di questi effetti collaterali sono transitori e di solito si risolvono da soli con una o due settimane dall'inizio del trattamento. Detto questo, se si verificano effetti collaterali, chiamare immediatamente il medico e non interrompere il trattamento fino a quando il medico non te lo dice. Interrompere e modificare prematuramente il trattamento può portare allo sviluppo di resistenza ai farmaci.

Detto questo, gli inibitori dell'integrasi rimangono più a lungo nel flusso sanguigno rispetto ad altri farmaci per l'HIV e hanno un maggiore "perdono" se occasionalmente salti una dose. Tuttavia, è importante rimanere aderenti, assumendolo ogni giorno come prescritto con il minor numero possibile di dosi dimenticate.

Farmaci in via di sviluppo

Mentre il farmaco combinato, Dutrebis (raltegravir + lamivudina), aveva ricevuto l'approvazione dalla FDA nel 2015, il produttore ha deciso di non rilasciarlo negli Stati Uniti e successivamente lo ha ritirato anche dall'Unione Europea. Alla fine, il produttore ha deciso che non era necessario dato che raltegravir e lamivudina sono già ampiamente distribuiti come agenti farmacologici singoli.

Un altro candidato promettente, l'inibitore dell'integrasi cabotegravir, è in fase di sperimentazione umana di fase III.