Contenuto
- Come funziona ATO?
- ATO per APL
- ATO + ATRA come terapia di induzione
- Terapie di consolidamento
- Terapie di mantenimento
- ATO per altri siti di malattie - Ricerca preliminare
I risultati che utilizzano l'ATO nel trattamento di pazienti con nuova diagnosi di LPA a rischio da basso a intermedio sono stati molto favorevoli. Questi successi hanno anche stimolato la ricerca scientifica che studia il potenziale uso di ATO in molti tumori diversi dall'APL, comprese le neoplasie non leucemiche come il cancro del colon metastatico e il tumore al cervello, il glioblastoma multiforme.
ATO è spesso combinato con acido all-trans retinoico (ATRA), un agente retinoide utilizzato nel trattamento della leucemia promielocitica acuta. I composti retinoidi possono legare i recettori sulle cellule per avere azioni importanti sui cicli di vita cellulare. La combinazione di ATRA più ATO ha dimostrato di essere superiore a ATRA più chemioterapia nel trattamento di pazienti a rischio standard con leucemia promielocitica acuta (APL) di nuova diagnosi.
Come funziona ATO?
Il meccanismo d'azione di ATO non è completamente compreso.
In studi di laboratorio su cellule di leucemia promielocitica umana, l'ATO ha causato cambiamenti nell'aspetto delle cellule e rotture nel DNA, entrambi indicativi di un processo noto come apoptosi o morte cellulare programmata.
ATO provoca anche danni alla proteina di fusione prodotta da queste cellule promielocitiche, chiamata leucemia pro-mielocitica / recettore alfa dell'acido retinoico (PML / RAR alfa). Le proteine di fusione sono proteine create attraverso l'unione di due o più geni che originariamente codificavano per proteine separate.
ATO per APL
ATO è approvato per l'uso nel trattamento di alcuni casi di leucemia promielocitica acuta, o APL, come segue:
- LPA a rischio da basso a intermedio di nuova diagnosi, per cui l'ATO viene utilizzato in combinazione con acido tutto trans retinoico o ATRA.
- APL recidivante / refrattario, in persone i cui trattamenti precedenti includevano un retinoide e chemioterapia, in presenza di alcuni cambiamenti genetici nelle cellule tumorali - la traslocazione t (15; 17) e / o la presenza di leucemia pro-mielocitica / acido retinoico -gene recettore alfa (PML / RAR-alfa).
Il conteggio dei globuli bianchi (WBC) di una persona alla presentazione, o al momento della valutazione iniziale e della diagnosi di APL, viene spesso utilizzato per creare questi gruppi di rischio APL, per cui vengono utilizzate le seguenti categorie:
- LAP a rischio basso o intermedio = conta leucocitaria iniziale ≤10.000 / microL;
- LAP ad alto rischio = conta leucocitaria iniziale> 10.000 / microL.
La sicurezza e l'efficacia di ATO nei bambini di età fino a 17 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati per i bambini di età inferiore a 5 anni e i dati sono limitati per i bambini di età superiore: in un'analisi, sette pazienti di età inferiore a 18 anni (range da 5 a 16 anni) sono stati trattati con ATO alla dose raccomandata di 0,15 mg / kg / giorno e cinque pazienti hanno ottenuto una risposta completa.
I tassi di risposta di altri sottotipi di LMA all'ATO non sono stati esaminati. Sono in corso studi con ATO e in futuro potrebbero esserci varie applicazioni aggiuntive per questo agente nel trattamento del cancro.
ATO + ATRA come terapia di induzione
Il trattamento dell'APL è diverso da quello di altri tipi di AML. La prima fase del trattamento, nota come induzione, mira a determinare la remissione e comporta la forzatura delle cellule anormali dell'APL, i promielociti, a crescere in cellule più normali.
L'acido all trans retinoico, o ATRA, è un farmaco non chemioterapico che viene spesso utilizzato per l'induzione, poiché costringe i promielociti maligni a maturare in neutrofili. È un composto correlato alla vitamina A. L'ATRA, da solo, tuttavia, generalmente non è sufficiente a svolgere il compito di indurre la remissione, ovvero le remissioni con ATRA, da sole, tendono ad essere di breve durata, durano solo pochi mesi .
Pertanto, ATRA è solitamente combinato con altri agenti per indurre la remissione nelle persone con APL. L'ATRA combinato con la chemioterapia a base di antracicline è il trattamento standard per il quale esiste la più ampia esperienza clinica e la maggior quantità di dati.
C'è un certo interesse, tuttavia, nell'uso di ATO (ove disponibile) con ATRA, al posto della chemio standard a base di antracicline. Inizialmente, questa è stata vista come un'opzione per le persone che non potevano tollerare la chemioterapia a base di antracicline. Dati recenti di studi clinici, tuttavia, suggeriscono che la combinazione di ATRA + ATO può produrre risultati altrettanto buoni, se non superiori, ai regimi standard che combinano l'ATRA con la chemioterapia nei tipi di pazienti giusti.
La maggior parte dei dati ATRA + ATO proviene da studi in cui le persone avevano APL a basso rischio e APL a rischio intermedio; sono disponibili meno informazioni sul confronto tra ATRA + ATO e ATRA + chemio nei pazienti con LPA ad alto rischio.
Terapie di consolidamento
Come con altri tipi di LMA, i pazienti con LAP continuano a ricevere un trattamento aggiuntivo, ben dopo che il loro regime di induzione iniziale è stato completato, e questo trattamento successivo è noto come terapia di consolidamento.
I regimi farmacologici specifici utilizzati dipendono in parte da quali trattamenti sono stati somministrati come terapia di induzione. Di seguito sono riportati esempi di terapie di consolidamento:
- Antraciclina + ATRA per alcuni cicli (diverse antracicline possono essere utilizzate in diversi cicli)
- Antraciclina + citarabina per almeno 2 cicli
- ATO per 2 cicli per circa 75 giorni, poi ATRA + antraciclina per 2 cicli
- ATRA plus ATO per diversi cicli
Terapie di mantenimento
Per alcuni pazienti con APL, il consolidamento può essere seguito da una terapia di mantenimento con ATRA per almeno un anno. A volte vengono somministrate anche basse dosi di farmaci chemio 6-mercaptopurina (6-MP) e metotrexato.
ATO per altri siti di malattie - Ricerca preliminare
I successi con ATO nel trattamento dell'APL hanno stimolato l'interesse scientifico in potenziali ruoli per ATO nel trattamento di altre neoplasie.
In molti casi, la ricerca è molto preliminare, a volte limitata a "provette e studi su animali", tuttavia, il fatto che l'ATO venga esplorato in una tale varietà di siti e contesti di malattia diversi è, di per sé, notevole.
Segue un esempio di queste diverse direzioni di ricerca.
Metastasi polmonari da cancro al colon
La terapia adottiva con cellule T è un trattamento utilizzato per aiutare il sistema immunitario a combattere il cancro e altre malattie. Le cellule T vengono raccolte dal paziente e coltivate in laboratorio per massimizzare le probabilità di una risposta positiva del sistema immunitario, e quindi reinserite nel paziente per combattere il cancro.
In uno studio sugli animali di Wang e colleghi pubblicato in Oncotarget, ATO combinato con cellule T citotossiche ha avuto un effetto sinergico e un tempo di sopravvivenza prolungato in un modello di metastasi polmonare del cancro del colon. Wang e ricercatori hanno notato che i successi con la terapia adottiva delle cellule T sono spesso attribuiti alla riduzione dei linfociti T regolatori e che l'ATO può avere effetti positivi esaurendo queste cellule.
Metastasi polmonari da cancro al fegato
Dato il successo di ATO nell'APL, i ricercatori si sono chiesti se l'ATO potesse avere un effetto simile nel cancro al fegato. È stato dimostrato che le infusioni di ATO inibiscono la crescita del tumore nel cancro del fegato, secondo un rapporto di Lu e colleghi.
Inoltre, ATO è segnalato per essere un medicinale efficace nel trattamento delle metastasi polmonari da cancro del fegato con dolore da cancro correlato. Lu e colleghi hanno notato che gli studi hanno dimostrato che l'ATO può inibire l'invasione e la metastasi delle cellule del cancro del fegato inibendo una proteina chiamata RhoC e che RhoC e la sua "cugina-molecola", ezrin, possono essere coinvolti nella funzione antitumorale dell'ATO .
Pertanto, hanno mirato a studiare il meccanismo di inibizione delle cellule di cancro del fegato metastatico da parte di ATO. Hanno usato i modelli di espressione di ezrin prima e dopo il trattamento con ATO come finestra di osservazione e hanno scoperto che il trattamento con ATO può sottoregolare in modo significativo l'espressione di ezrin nel cancro del fegato.
Glioblastoma multiforme
Il glioblastoma multiforme, o GBM, è un tumore cerebrale aggressivo a crescita rapida. Questo è il tipo di cancro che ha tolto la vita a Ted Kennedy e quello a cui è stato diagnosticato il senatore John McCain nel 2017.
È stato riportato che il triossido di arsenico inibisce ma non fa regredire la crescita di un'ampia varietà di tumori solidi, incluso il GBM, a una dose clinicamente sicura (1–2 μM). Yoshimura e colleghi hanno notato che una bassa concentrazione (2 μM) di triossido di arsenico potrebbe indurre la differenziazione delle cellule GBM e può anche migliorare l'effetto di altre terapie antitumorali se utilizzate in combinazione nel loro studio sui topi, e la speranza è che questo possa rappresentare nuove opportunità per future terapie GBM.
Osteosarcoma
L'osteosarcoma è un tumore osseo comune e i tassi di guarigione non sono cambiati molto negli ultimi 25-30 anni.
Un processo chiamato autofagia si riferisce ai lisosomi delle cellule che degradano ed eliminano gli aggregati proteici e gli organelli danneggiati, essenzialmente, eliminando la spazzatura, per mantenere pulito il citoplasma delle cellule.
La modulazione dell'autofagia è stata considerata una potenziale strategia terapeutica per l'osteosarcoma e lo studio precedente ha indicato che l'ATO mostra una significativa attività anti-cancerogena.
Wu e colleghi hanno recentemente dimostrato che ATO aumenta l'attività autofagica in cellule di osteosarcoma umane sperimentali (linea cellulare MG-63). È interessante notare che il blocco dell'autofagia (utilizzando farmaci o ingegneria genetica) diminuito la morte cellulare indotta da ATO, suggerendo che l'ATO innesca la morte cellulare autofagica nelle cellule MG-63.
Wu e colleghi hanno concluso: "Presi insieme, questi dati dimostrano che l'ATO induce la morte delle cellule dell'osteosarcoma inducendo un'autofagia eccessiva, che è mediata dalla via ROS-TFEB. Il presente studio fornisce un nuovo meccanismo antitumorale del trattamento ATO nell'osteosarcoma ".
Una parola da Verywell
Negli ultimi trent'anni, l'APL è passata da una malattia altamente fatale a una altamente curabile. Le strategie di trattamento con ATRA, chemioterapia e, più recentemente, ATO, sono considerate fondamentali in questi progressi.
Con questi progressi, tuttavia, c'è ancora un po 'di "territorio instabile". La sicurezza e l'efficacia a lungo termine di ATO possono essere considerate qui, sebbene i dati a lungo termine con ATO + ATRA riportati finora siano stati favorevoli. Un'altra area instabile potrebbe essere quali sono le terapie di mantenimento preferite nell'era di ATRA / ATO.
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