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Nel luglio 2015, la FDA ha approvato il nuovo farmaco Entresto (Novartis) per il trattamento dell'insufficienza cardiaca.L'entusiasmo per questo nuovo farmaco è alto tra gli esperti di insufficienza cardiaca e per una buona ragione. In un ampio studio clinico (PARADIGM-HF), Entresto ha sovraperformato in modo significativo l'enalapril, che attualmente è un pilastro della terapia per i pazienti con insufficienza cardiaca.
Entresto è il primo della classe di farmaci ARNI. Questi farmaci combinano un inibitore ARB (in questo caso, valsartan), con un inibitore della neprilisina (sacubitril). L'inibizione della neprilisina è la nuova caratteristica dei farmaci ARNI.
Quando l'enzima neprilisina viene inibito nei pazienti con insufficienza cardiaca, i livelli ematici di peptidi natriuretici aumentano. Poiché i peptidi natriuretici possono essere utili nell'insufficienza cardiaca, i ricercatori hanno ipotizzato che farmaci come Entresto potrebbero migliorare l'esito dei pazienti con questa condizione. I risultati dello studio PARADIGM-HF mostrano che i ricercatori avevano ragione.
C'è uno svantaggio nell'inibizione della neprilisina?
Mentre Entresto sembrava essere sia efficace che sicuro nello studio PARADIGM-HF, ci sono ancora alcune cose che non sappiamo sull'inibizione della neprilisina a lungo termine.
La neprilisina ha molte azioni oltre a ridurre i livelli di peptidi natriuretici e alcune di queste azioni sembrano essere benefiche. Quindi inibire la neprilisina potrebbe non essere una cosa universalmente buona da fare.
In particolare, la neprilisina riduce l'accumulo di proteine indesiderate nel corpo, comprese le proteine associate al morbo di Alzheimer e all'amiloidosi, e persino al cancro alla prostata. In effetti, i ricercatori stanno attivamente cercando farmaci che possano aumentare l'attività della neprilisina, nella speranza che possa aiutare a trattare o prevenire condizioni come queste. Quindi, nonostante siano stati segnalati pochi effetti collaterali significativi con Entresto nello studio PARADIGM-HF, potrebbe esserci ancora la possibilità di conseguenze significative a lungo termine con un farmaco che inibisce la neprilisina.
In nessuna delle mie ricerche su Entresto sono riuscito a trovare nemmeno una menzione (né dai ricercatori né da Novartis) delle conseguenze potenzialmente negative dell'inibizione cronica della neprilisina. Quindi ho contattato Novartis per chiedere se la società ha prove, in un modo o nell'altro, che l'utilizzo di Entresto potrebbe influire sul rischio di malattie come l'Alzheimer, l'amiloidosi o il cancro alla prostata.
Risposte Novartis:
Dopo alcuni giorni durante i quali l'azienda ha consultato i suoi esperti, ho ricevuto questa risposta da Novartis. Eccolo per intero:
"La neprilisina è coinvolta in una serie di processi all'interno del corpo, inclusa la scomposizione di una varietà di peptidi vasoattivi endogeni, che - prendendo di mira la neprilisina - Entresto aiuta a migliorare, portando a effetti benefici nei pazienti con insufficienza cardiaca. La neprilisina è uno dei tanti enzimi coinvolti nella rottura verso il basso le proteine beta amiloidi. I dati del programma di sviluppo PARADIGM-HF, con più di 10.000 pazienti studiati, non indicano alcun effetto avverso correlato all'amiloidosi, al morbo di Alzheimer o al cancro alla prostata con Entresto. È importante notare che i pazienti con insufficienza cardiaca hanno un 50 Tasso di mortalità% a 5 anni nonostante il trattamento con le migliori terapie attuali, un tasso di mortalità superiore alla maggior parte dei tumori. Entresto riduce la mortalità, previene i ricoveri e fa sentire meglio le persone con HF-REF. "
Sono rimasto colpito da alcune cose su questa risposta. In primo luogo, l'azienda non era pronta con una risposta immediata a (quello che sento) è una domanda abbastanza ovvia e importante.
Inoltre, la società non nega il rischio che l'inibizione della neprilisina possa peggiorare altri tipi di malattie gravi. Il fatto che i loro studi non abbiano mostrato alcuna prova di tale peggioramento è confortante, ma dobbiamo notare che gli studi con Entresto sono stati tutti di durata relativamente breve e che non è chiaro che i pazienti trattati con Entresto fossero particolarmente monitorati per amiloidosi, Alzheimer o cancro alla prostata.
Infine, la società suggerisce che l'insufficienza cardiaca è una condizione così grave che anche se il loro farmaco ha causato o peggiorato queste malattie, varrebbe la pena correre il rischio. Questa, ovviamente, è una questione di giudizio personale. Se un paziente considera un rischio utile dipende dalla sua valutazione dei rischi rispetto ai benefici. Questa è una valutazione difficile da fare, ovviamente, se non tutti i rischi vengono indicati.
La linea di fondo
Entresto sembra essere un farmaco convincente per i pazienti con insufficienza cardiaca e senza dubbio sarà ampiamente utilizzato. Indubbiamente aiuterà molti pazienti con insufficienza cardiaca a vivere più a lungo e con meno sintomi.
Ma in particolare poiché Entresto ha le caratteristiche di un farmaco di successo e quindi un gran numero di pazienti sarà esposto per la prima volta all'inibizione della neprilisina, sarà particolarmente importante per Novartis (e la FDA) condurre accurati studi post-marketing, quindi che eventuali effetti collaterali "inattesi" possano essere riconosciuti e caratterizzati il più rapidamente possibile.
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