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Gli oncogeni sono geni mutati che possono contribuire allo sviluppo del cancro. Nel loro stato non mutato, ognuno di noi ha geni che vengono indicati come proto-oncogeni. Quando i proto-oncogeni sono mutati o aumentati di numero (amplificazione) a causa di danni al DNA (come l'esposizione ad agenti cancerogeni), le proteine prodotte da questi geni possono influenzare la crescita, la proliferazione e la sopravvivenza della cellula e potenzialmente provocare la formazione di un tumore maligno.Ci sono molti controlli ed equilibri in atto e lo sviluppo del cancro molto spesso richiede mutazioni o altri cambiamenti genetici sia negli oncogeni che nei geni oncosoppressori (geni che producono proteine che riparano o eliminano le cellule danneggiate).
Come gli oncogeni causano il cancro
Il cancro si manifesta più spesso quando a serie delle mutazioni nei proto-oncogeni (facendoli diventare oncogeni) e nei geni oncosoppressori si traduce in una crescita cellulare incontrollabile e incontrollata. Lo sviluppo del cancro, tuttavia, è molto più facile da capire guardando i diversi passaggi e la mancanza di regolazione che si verificano nel tempo.
Proto-oncogeni e oncogeni
I proto-oncogeni sono geni normali presenti nel DNA di tutti. Questi geni sono "normali" in quanto svolgono un ruolo importante nella normale crescita e divisione cellulare e sono particolarmente vitali per la crescita e lo sviluppo del feto durante la gravidanza.
Questi geni funzionano come un modello che codifica per le proteine che innescano la crescita cellulare. Il problema sorge quando questi geni vengono mutati o attivati più tardi nella vita (se diventano oncogeni), dove possono provocare la formazione di un tumore canceroso.
La maggior parte degli oncogeni inizia come normali proto-oncogeni. Le proteine prodotte dagli oncogeni, tuttavia, differiscono da quelle prodotte dai proto-oncogeni in quanto mancano delle normali funzioni regolatorie.
Mentre i prodotti (proteine) prodotti dai proto-oncogeni sono soggetti alla presenza di fattori di crescita e altri segnali per stimolare la crescita cellulare, i prodotti degli oncogeni possono portare alla crescita cellulare anche quando questi altri segnali non sono presenti. Di conseguenza, le cellule iniziano a superare in numero le normali cellule circostanti e formano un tumore.
Modalità di attivazione (come i proto-oncogeni diventano oncogeni)
Esistono diversi modi in cui i normali proto-oncogeni possono essere attivati (modificati) in modo che diventino oncogeni. Il processo può iniziare quando gli agenti cancerogeni (agenti cancerogeni) nell'ambiente provocano una mutazione o l'amplificazione di un proto-oncogene.
Studi su animali hanno dimostrato che gli agenti chimici cancerogeni possono causare le mutazioni che si convertono ras proto-oncogeni a oncogeni. Questo risultato è appropriato, poiché le mutazioni KRAS nel cancro del polmone sono più comuni nelle persone che hanno fumato rispetto a chi non ha mai fumato.
Detto questo, il danno al DNA può verificarsi come un incidente durante la normale crescita delle cellule; anche se vivessimo in un mondo libero da agenti cancerogeni, il cancro si verificherebbe.
Il danno al DNA può assumere una di diverse forme:
- Mutazioni puntiformi: I cambiamenti in una singola base (nucleotide), così come le inserzioni o le delezioni nel DNA possono provocare la sostituzione di un singolo amminoacido in una proteina che cambia la funzione.
- Amplificazioni geniche: Copie extra del gene determinano una maggiore produzione o "espressione" del prodotto genico (proteine che portano alla crescita cellulare).
- Traslocazioni / riarrangiamenti: Il movimento di una porzione di DNA da un luogo a un altro può avvenire in diversi modi. A volte un proto-oncogene viene trasferito in un altro sito su un cromosoma e, a causa della posizione, c'è un'espressione più elevata (vengono prodotte quantità maggiori della proteina). Altre volte, un proto-oncogene può fondersi con un altro gene che rende il proto-oncogene (ora un oncogene) più attivo.
Le mutazioni possono verificarsi anche in una regione regolatrice o promotrice vicino al proto-oncogene.
Oncogeni contro geni soppressori del tumore
Esistono due tipi di geni che, se mutati o modificati in altro modo, possono aumentare il rischio di sviluppo del cancro: oncogeni e geni oncosoppressori. Una combinazione di cambiamenti in entrambi questi geni è spesso coinvolta nello sviluppo del cancro.
Anche quando si verificano danni al DNA come mutazioni puntiformi per convertire un proto-oncogene in un oncogene, molte di queste cellule vengono riparate. Un altro tipo di gene, i geni oncosoppressori, codifica per proteine che funzionano per riparare il DNA danneggiato o eliminare le cellule danneggiate.
Queste proteine possono aiutare a ridurre il rischio di cancro anche quando è presente un oncogene. Se sono presenti anche mutazioni nei geni oncosoppressori, la probabilità che si sviluppi il cancro è maggiore poiché le cellule anormali non vengono riparate e continuano a sopravvivere invece di subire l'apoptosi (morte cellulare programmata).
Esistono molte differenze tra oncogeni e geni oncosoppressori:
OncogeniMolto spesso autosomica dominante, il che significa che solo una copia del gene deve essere mutata per aumentare il rischio di cancro
Attivato da una mutazione (un guadagno di funzione)
Può essere visualizzato come acceleratore, quando si guarda una cella come un'auto
Molto spesso (ma non sempre) autosomica recessiva, deve verificarsi una mutazione in entrambe le copie prima che aumenti il rischio di sviluppare il cancro
Spento da una mutazione
Può essere visualizzato come il pedale del freno, quando si guarda la cella come un'auto
Dalle mutazioni al cancro
Come notato in precedenza, il cancro di solito inizia a seguito di un accumulo di mutazioni in una cellula, comprese quelle in diversi proto-oncogeni e in diversi geni oncosoppressori. Un tempo si pensava che l'attivazione di oncogeni con conseguente crescita fuori controllo fosse tutto ciò che era necessario per trasformare una cellula normale in una cellula cancerosa, ma ora sappiamo che anche altri cambiamenti sono spesso necessari (come i cambiamenti che prolungano la sopravvivenza delle cellule squilibrate).
Questi cambiamenti non solo portano a cellule che crescono e si dividono in modo incontrollabile, ma anche che non rispondono ai normali segnali di morte delle cellule, non rispettano i confini con altre cellule (perdono l'inibizione del contatto) e altre caratteristiche che fanno sì che le cellule tumorali si comportino diversamente rispetto alle cellule normali.
Cellule cancerose vs cellule normali: come differiscono?Alcuni tipi di cancro, tuttavia, sono associati solo a mutazioni di un singolo gene, ad esempio il retinoblastoma infantile causato da una mutazione in un gene noto come RB1.
Eredità (linea germinale) e mutazioni acquisite (somatiche)
Parlare di mutazioni e cancro può creare confusione perché ci sono due diversi tipi di mutazioni da considerare.
- Mutazioni germinali: Le mutazioni ereditarie o germinali sono mutazioni geniche che sono presenti alla nascita ed esistono in tutte le cellule del corpo. Esempi di mutazioni germinali sono quelle nei geni BRCA (geni oncosoppressori) e nei geni non BRCA che aumentano il rischio di sviluppare il cancro al seno.
- Mutazioni somatiche: Le mutazioni somatiche o acquisite, al contrario, sono quelle che si verificano dopo la nascita e non vengono tramandate da una generazione all'altra (non ereditarie). Queste mutazioni non sono presenti in tutte le cellule, ma piuttosto si verificano in un particolare tipo di cellula nel processo in cui quella cellula diventa maligna o cancerosa. Molte delle terapie mirate utilizzate per trattare il cancro sono progettate per affrontare i cambiamenti nella crescita cellulare causati da queste particolari mutazioni.
Oncoproteine
Le oncoproteine sono il prodotto (le proteine) codificate dagli oncogeni e vengono prodotte quando il gene viene trascritto e tradotto (il processo di "scrittura del codice" sull'RNA e produzione delle proteine).
Esistono molti tipi di oncoproteine a seconda dell'oncogene specifico presente, ma la maggior parte lavora per stimolare la crescita e la divisione cellulare, inibire la morte cellulare (apoptosi) o inibire la differenziazione cellulare (il processo mediante il quale le cellule diventano uniche). Queste proteine possono anche svolgere un ruolo nella progressione e nell'aggressività di un tumore già presente.
Storia
Il concetto di oncogeni era stato teorizzato per oltre un secolo, ma il primo oncogene non fu isolato fino al 1970, quando fu scoperto un oncogene in un virus cancerogeno chiamato virus del sarcoma del rous (retrovirus del pollo). Era risaputo che alcuni virus e altri microrganismi possono causare il cancro e infatti, dal 20% al 25% dei tumori nel mondo e circa il 10% negli Stati Uniti, sono causati da questi organismi invisibili.
La maggior parte dei tumori, tuttavia, non insorge in relazione a un organismo infettivo e nel 1976 si scoprì che molti oncogeni cellulari erano proto-oncogeni mutati; geni normalmente presenti nell'uomo.
Da quel momento si è appreso molto su come funzionano questi geni (o le proteine per cui codificano), con alcuni degli eccitanti progressi nel trattamento del cancro derivati dal prendere di mira le oncoproteine responsabili della crescita del cancro.
Tipi ed esempi
Diversi tipi di oncogeni hanno diversi effetti sulla crescita (meccanismi di azione), e per comprenderli è utile guardare a cosa è coinvolto nella normale proliferazione cellulare (la normale crescita e divisione delle cellule).
La maggior parte degli oncogeni regola la proliferazione delle cellule, ma alcuni inibiscono la differenziazione (il processo delle cellule che diventano tipi di cellule unici) o promuovono la sopravvivenza delle cellule (inibiscono la morte programmata o l'apoptosi). Ricerche recenti suggeriscono anche che le proteine prodotte da alcuni oncogeni agiscono per sopprimere il sistema immunitario, riducendo la possibilità che le cellule anormali vengano riconosciute ed eliminate dalle cellule immunitarie come le cellule T.
La crescita e la divisione di una cellula
Ecco una descrizione molto semplicistica del processo di crescita e divisione cellulare:
- Deve essere presente un fattore di crescita che stimoli la crescita.
- I fattori di crescita si legano a un recettore del fattore di crescita sulla superficie della cellula.
- L'attivazione del recettore del fattore di crescita (dovuto al legame dei fattori di crescita) attiva le proteine trasduttori del segnale. Segue una cascata di segnali per trasmettere efficacemente il messaggio al nucleo della cellula.
- Quando il segnale raggiunge il nucleo della cellula, i fattori di trascrizione nel nucleo avviano la trascrizione.
- Le proteine del ciclo cellulare influenzano quindi la progressione della cellula attraverso il ciclo cellulare.
Sebbene esistano più di 100 diverse funzioni degli oncogeni, possono essere suddivisi in diversi tipi principali che trasformano una cellula normale in una cellula cancerosa autosufficiente. È importante notare che diversi oncogeni producono proteine che funzionano in più di una di queste aree.
Fattori di crescita
Alcune cellule con oncogeni diventano autosufficienti producendo (sintetizzando) i fattori di crescita a cui rispondono. L'aumento dei fattori di crescita da solo non porta al cancro, ma può causare una rapida crescita delle cellule che aumenta la possibilità di mutazioni.
Un esempio include il proto-oncogene SIS, che quando mutato provoca la sovrapproduzione del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF). Un aumento del PDGF è presente in molti tumori, in particolare nel cancro alle ossa (osteosarcoma) e in un tipo di tumore al cervello.
Recettori dei fattori di crescita
Gli oncogeni possono attivare o aumentare i recettori dei fattori di crescita sulla superficie delle cellule (a cui si legano i fattori di crescita).
Un esempio include l'oncogene HER2 che si traduce in un numero significativamente maggiore di proteine HER2 sulla superficie delle cellule di cancro al seno. In circa il 25% dei tumori al seno, i recettori HER2 si trovano in numeri da 40 a 100 volte superiori rispetto alle cellule mammarie normali. Un altro esempio è il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), che si trova in circa il 15% dei tumori polmonari non a piccole cellule.
Proteine di trasduzione del segnale
Altri oncogeni influenzano le proteine coinvolte nella trasmissione dei segnali dal recettore della cellula al nucleo. Di questi oncogeni, la famiglia ras è la più comune (KRAS, HRAS e NRAS) riscontrata in circa il 20% dei tumori complessivi. Anche BRAF nel melanoma rientra in questa categoria.
Proteine chinasi non recettrici
Le protein chinasi non recettoriali sono anche incluse nella cascata che trasporta il segnale per crescere dal recettore al nucleo.
Un noto oncogene coinvolto nella leucemia mieloide cronica è il gene Bcr-Abl (il cromosoma Philadelphia) causato da una traslocazione di segmenti del cromosoma 9 e del cromosoma 22. Quando la proteina prodotta da questo gene, una tirosin chinasi, viene prodotta continuamente, essa produce un segnale continuo per la crescita e la divisione della cellula.
Fattori di trascrizione
I fattori di trascrizione sono proteine che regolano quando le cellule entrano e come progrediscono attraverso il ciclo cellulare.
Un esempio è il gene Myc che è eccessivamente attivo nei tumori come alcune leucemie e linfomi.
Proteine per il controllo del ciclo cellulare
Le proteine di controllo del ciclo cellulare sono prodotti di oncogeni che possono influenzare il ciclo cellulare in molti modi diversi.
Alcuni, come la ciclina D1 e la ciclina E1, lavorano per progredire attraverso fasi specifiche del ciclo cellulare, come il punto di controllo G1 / S.
Regolatori dell'apoptosi
Gli oncogeni possono anche produrre oncoproteine che riducono l'apoptosi (morte cellulare programmata) e portano a una sopravvivenza prolungata delle cellule.
Un esempio è Bcl-2, un oncogene che produce una proteina associata alla membrana cellulare che impedisce la morte cellulare (apoptosi).
Oncogeni e trattamento del cancro
La ricerca sugli oncogeni ha svolto un ruolo significativo in alcune delle nuove opzioni di trattamento per il cancro, oltre a capire perché alcuni trattamenti particolari potrebbero non funzionare altrettanto bene per alcune persone.
Tumori e dipendenza da oncogeni
Le cellule cancerose tendono ad avere molte mutazioni che possono influenzare una serie di processi nella crescita della cellula, ma alcuni di questi oncogeni (proto-oncogeni mutati o danneggiati) svolgono un ruolo maggiore nella crescita e nella sopravvivenza delle cellule tumorali rispetto ad altri. Ad esempio, ci sono diversi oncogeni associati al cancro al seno, ma solo alcuni sembrano essere essenziali per il progresso del cancro. La dipendenza dei tumori da questi particolari oncogeni è indicata come dipendenza da oncogene.
I ricercatori hanno approfittato di questa dipendenza da particolari oncogeni, il proverbiale "tallone d'Achille" del cancro, per progettare farmaci che prendono di mira le proteine prodotte da questi geni. Esempi inclusi:
- Il farmaco Gleevec (imatinib) per la leucemia mieloide cronica che colpisce il trasduttore del segnale abl
- Terapie mirate HER2 che prendono di mira le cellule con una dipendenza da oncogene HER-2 / neu nel cancro al seno
- Terapie mirate EGFR per i tumori con una dipendenza da oncogene EGFR nel cancro del polmone
- Inibitori BRAF nei melanomi con una dipendenza da oncogene BRAF
- Farmaci come Vitrakvi (larotrectinib) che inibiscono le proteine prodotte dai geni di fusione NTRK e possono essere efficaci per diversi tipi di cancro contenenti l'oncogene
- Altre terapie mirate compresi i farmaci che prendono di mira Kras nel cancro del pancreas, ciclina D1 nel cancro esofageo, ciclina E nel cancro del fegato, beta-catenina nel cancro del colon e altro
Oncogeni e immunoterapia
La comprensione delle proteine prodotte dagli oncogeni ha anche aiutato i ricercatori a capire perché alcune persone con cancro possono rispondere meglio ai farmaci immunoterapici rispetto ad altri, ad esempio perché le persone con cancro ai polmoni contenente una mutazione di EGFR hanno meno probabilità di rispondere agli inibitori del checkpoint.
Nel 2004, un ricercatore ha scoperto che le cellule tumorali con mutazioni RAS producevano anche una citochina (interleuchina-8) che lavora per sopprimere la risposta immunitaria. Una grande percentuale di tumori pancreatici presenta mutazioni RAS e si ritiene che la soppressione della risposta immunitaria da parte dell'oncogene possa aiutare a spiegare perché i farmaci immunoterapici sono stati relativamente inefficaci nel trattamento di questi tumori.
Altri oncogeni che sembrano influenzare negativamente il sistema immunitario includono EGFR, beta-catenina, MYC, PTEN e BCR-ABL.
Una parola da Verywell
La comprensione dei proto-oncogeni, degli oncogeni e dei geni oncosoppressori sta aiutando i ricercatori a comprendere sia i processi che determinano la formazione e la progressione del cancro sia i metodi di trattamento dei tumori basati sugli effetti particolari dei prodotti degli oncogeni. Man mano che ulteriori informazioni saranno disponibili, è probabile che queste scoperte non solo porteranno a ulteriori terapie per curare il cancro, ma aiuteranno a svelare i processi attraverso i quali il cancro inizia in modo che possano essere intraprese anche azioni preventive.