Cancro ovarico non BRCA

Contenuto

• Nozioni di base
• Cancro ovarico ereditario
• Mutazioni non BRCA associate al cancro ovarico
• Implicazioni del trattamento delle mutazioni geniche BRCA e non BRCA
• Test genetici e consulenza

Il cancro ovarico non BRCA, o cancro ovarico che si verifica nelle donne che non portano una mutazione BRCA, può ancora essere ereditario o familiare. Si pensa che circa il 20% dei tumori ovarici ereditari, solo alcuni siano correlati alle mutazioni del gene BRCA. Il test (sequenziamento del DNA) per cercare altre mutazioni è importante in quanto i trattamenti utilizzati per le persone con mutazioni BRCA possono funzionare anche per le donne con queste altre mutazioni. Questi trattamenti includono gli inibitori della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP).

Essere consapevoli della presenza di mutazioni geniche (sia BRCA che non BRCA) che aumentano il rischio di cancro ovarico può essere utile anche per le donne che non hanno la malattia, quindi hanno l'opzione di prevenzione primaria o secondaria. In effetti, alcuni ricercatori lo credono tutti le donne dovrebbero essere testate e che è conveniente, anche per coloro che non hanno una storia familiare di cancro alle ovaie o al seno.

Esamineremo alcune delle mutazioni del gene non BRCA associate al cancro dell'ovaio, quanto sono comuni, quanto aumentano il rischio (se noto) ed esattamente come essere portatori di una di queste alterazioni genetiche aumenta il rischio.

Definizione dei termini

Quando si parla di cancro ovarico e / o mammario familiare è importante definire alcuni termini. Il termine cancro ovarico "sporadico" si riferisce a tumori che non sono considerati ereditari.

I tumori ovarici ereditari o familiari, al contrario, si riferiscono a tumori ovarici che si verificano in una donna che ha una predisposizione genetica. Ciò non significa sempre che sia possibile trovare una specifica mutazione genetica. È probabile che ci siano molte alterazioni geniche o combinazioni di geni che influenzano il rischio che rimangono da scoprire. Se una persona ha una storia familiare forte di cancro alle ovaie (e / o al seno), un cancro può essere considerato familiare anche se una specifica mutazione non può essere identificata.

È anche importante notare in anticipo che diverse mutazioni genetiche (o alterazioni) comportano rischi diversi. Alcune mutazioni possono aumentare il rischio in modo significativo, mentre altre aumentano solo leggermente il rischio. Questo è indicato come "penetranza".

Un altro termine confuso che potresti incontrare è "BRCA wild type" o altri geni "wild type". Questo si riferisce semplicemente ai geni che non portano il particolare tumore.

Esistono anche diversi tipi di test genetici, ma è di particolare importanza sottolineare che i test genetici a domicilio non sono sufficienti per escludere mutazioni genetiche che aumentano il rischio di cancro alle ovaie o al seno.

Nozioni di base

Il cancro ovarico si verifica in circa una donna su 75; le donne hanno un rischio per la vita di sviluppare la malattia dell'1,6%. Quando si parla di cancro ovarico è importante notare che questo include cancro ovarico, cancro delle tube di Falloppio e cancro peritoneale primario, e infatti, si pensa che la maggior parte dei tumori ovarici epiteliali abbia origine nelle tube di Falloppio.

Esistono anche diversi tipi di cancro ovarico e il particolare tipo di tumore può essere importante quando si considera il rischio genetico:

• Tumori ovarici epiteliali: Questi rappresentano dall'85% al ​​90% dei tumori ovarici e sono ulteriormente suddivisi in tumori mucinosi (più comuni), endometroidi e sierosi.
• Tumori stromali: Questi tumori possono essere benigni o maligni e si verificano nei tessuti che supportano le ovaie. Gli esempi includono tumori di Sertoli-Leydig e tumori a cellule della granulosa.
• Tumori a cellule germinali: Questi tumori rappresentano solo il 3% dei tumori ovarici, ma sono il tipo più comune riscontrato nei bambini e nelle giovani donne. Gli esempi includono teratomi immaturi, disgerminomi e tumori del seno endodermico.
• Cancro a piccole cellule dell'ovaio: Questo raro tumore è responsabile solo di circa 1 carcinoma ovarico su 1000.

La maggior parte delle mutazioni discusse di seguito sono associate al cancro dell'ovaio epiteliale, sebbene alcune, ad esempio le mutazioni STK11, possano essere associate a tumori stromali.

Importanza

Il cancro ovarico è stato definito il "killer silenzioso" in quanto è spesso nelle fasi avanzate prima che i sintomi diventino evidenti e venga diagnosticato. Attualmente è la quinta causa più comune di decessi correlati al cancro nelle donne

Percentuale di tumori ovarici considerati ereditari

La percentuale esatta di tumori ovarici considerati ereditari varia in base allo studio con un intervallo dal 5% al ​​20%, Tuttavia, sembra che il limite superiore di questo intervallo (20% o anche più) possa essere il più preciso, e questo potrebbe aumentare ulteriormente in futuro man mano che verranno compiuti ulteriori progressi. Anche la percentuale di tumori ovarici considerati ereditari varia a seconda della geografia.

Tra i tumori ovarici ereditari, il numero dovuto alle sole mutazioni BRCA varia anche in base allo studio.

Studio della predisposizione genetica al cancro ovarico

Come notato, ci sono molte incognite sulla frequenza esatta delle mutazioni genetiche nel cancro ovarico e ci sono molte ragioni per questo. La capacità di osservare l'intero genoma (sequenziamento dell'intero esoma) è solo recente. Inoltre, non tutti vengono testati per le mutazioni.

Come si sviluppa il cancro ovarico

Il cancro ovarico inizia quando una serie di mutazioni geniche dà origine a una cellula (una cellula cancerosa) che cresce in modo incontrollato. Questo di solito include mutazioni in entrambi gli oncogeni, geni che codificano per proteine ​​che controllano la crescita della cellula e geni oncosoppressori, geni che codificano per proteine ​​che riparano il DNA danneggiato o eliminano cellule anormali che non possono essere riparate (quindi il cellula non continua a sopravvivere e diventa una cellula cancerosa).

Cellule cancerose contro cellule normali: in cosa differiscono?

Mutazioni somatiche e germinali

La distinzione tra mutazioni somatiche (acquisite) e germinali (ereditarie) è molto importante, soprattutto con l'avvento di terapie mirate per il cancro ovarico.

Mutazioni germinali (ereditarie)

Le mutazioni germinali sono ereditarie e possono essere trasmesse da un genitore alla sua prole. Sono presenti in ogni cellula del corpo. Queste mutazioni geniche possono essere autosomiche dominanti (come BRCA) o autosomiche recessive. Con i geni autosomici dominanti, solo un gene deve essere mutato per aumentare il rischio di cancro.

Le mutazioni geniche stesse no causa cancro, ma piuttosto aumentare il rischio o conferire una predisposizione genetica. Questo è più facile da capire osservando che molte di queste mutazioni si verificano nei geni oncosoppressori. Quando le proteine ​​prodotte da questi geni non funzionano correttamente, cioè non riparano o eliminano le cellule danneggiate, le cellule possono svilupparsi in cellule cancerose. In questo caso, il file opportunità di sviluppare il cancro è più alto.

I geni del cancro ereditario non lo fanno direttamente causa cancro. Ciò che viene ereditato è il file predisposizione allo sviluppo cancro.

Non tutto il rischio genetico è probabilmente correlato a mutazioni o alterazioni geniche specifiche. Una combinazione di geni o interazioni tra diversi geni comuni può anche portare a un rischio maggiore. Studi noti come studi di associazione a livello di genoma hanno identificato loci associati al cancro ovarico.

Mutazioni somatiche (acquisite)

Maggior parte mutazioni coinvolte nel cancro ovarico (almeno secondo il pensiero corrente) si verificano dopo la nascita (mutazioni somatiche), o almeno dopo il concepimento. Queste mutazioni sono quelle di cui si sente spesso parlare quando qualcuno ha eseguito dei test sul tumore per determinare se una terapia mirata può essere efficace per il cancro.

Questo è semplicistico e le mutazioni della linea germinale possono influenzare il trattamento, un argomento centrale di questo articolo.

Mutazioni genetiche ereditarie (germinali) e acquisite (somatiche) nel cancro

Cancro ovarico ereditario

Non tutte le persone che hanno un cancro ovarico ereditario hanno una mutazione nota o anche una storia familiare della malattia. Il cancro ovarico può essere facilmente ereditario se nessuno in famiglia ha avuto cancro ovarico o mammario e le mutazioni si riscontrano spesso quando non sono previste. Detto questo, alcune donne hanno maggiori probabilità di avere un cancro ovarico ereditario rispetto ad altre.

Possibilità che un cancro ovarico sia ereditario

È più probabile che un cancro ovarico sia ereditario quando:

• Il cancro dell'ovaio epiteliale viene diagnosticato in una donna più giovane
• Una donna ha una storia familiare di cancro alle ovaie, al seno o al colon

Cancro ereditario al seno e alle ovaie

Il cancro ovarico e il cancro al seno sono spesso collegati tra loro sotto il titolo "cancro ereditario al seno e alle ovaie". Sebbene molte mutazioni ereditarie aumentino il rischio di entrambe, possono farlo a livelli diversi. E alcune mutazioni legate al cancro ovarico non sono associate al cancro al seno e viceversa.

Alcune mutazioni legate al cancro ovarico che non sembrano aumentare il rischio di cancro al seno includono quelle in RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2 e PMS2.

Le mutazioni BARD1 sono associate al cancro al seno, ma non sembravano essere associate al cancro ovarico, almeno in uno studio.

Mutazioni geniche non BRCA che aumentano il rischio di cancro al seno

Definizione di penetranza

Non tutte le mutazioni genetiche o le alterazioni associate al cancro ovarico conferiscono lo stesso rischio. Il rischio relativo alla mutazione, o penetranza, è più facile da capire parlando di mutazioni BRCA. Si ritiene che le mutazioni BRCA abbiano alto penetranza, nel senso che la presenza della mutazione è associata a un aumento significativo del rischio. Avere una mutazione BRCA1 è associato a un rischio per la vita di sviluppare un cancro ovarico dal 40% al 60%, mentre quello associato alle mutazioni BRCA2 è dal 20% al 35%. Alcune mutazioni aumentano il rischio solo in minima parte, diciamo, un rischio nel corso della vita del 4%.

La penetranza con particolare mutazione è importante quando si tratta di trattamenti preventivi. Una salpingo-ovariectomia preventiva (rimozione delle ovaie e delle tube di Falloppio) può essere una buona opzione quando c'è un alto rischio di sviluppare il cancro (come con le mutazioni BRCA1). Al contrario, se una mutazione raddoppia solo il rischio di cancro ovarico (il doppio di quello dell'incidenza media dell'1,6%), i rischi legati alla chirurgia (e alla mancanza di estrogeni nei giovani adulti) possono facilmente superare il potenziale beneficio.

Mutazioni non BRCA associate al cancro ovarico

Le mutazioni non BRCA sono molto importanti nel cancro ovarico, poiché una donna che porta una di queste mutazioni può avere un rischio maggiore di sviluppare la malattia rispetto a qualcuno che ha una forte storia familiare di cancro ovarico. Nelle donne che hanno già un cancro ovarico, sapere che una di queste mutazioni è presente può influenzare le scelte di trattamento.

Incidenza di mutazioni geniche non BRCA nel cancro ovarico

La scienza è ancora giovane, ma i ricercatori hanno scoperto che le mutazioni in 11 geni sono associate a un rischio significativamente aumentato di cancro ovarico. Questi includono:

• ATM OPPURE 1.69
• BRCA1
• BRCA2
• BRIP1
• MLH1
• MSH6
• NBN
• RAD51C
• RAD51D
• STK11: rischio 40 volte O 41.9
• (C'era un rischio leggermente aumentato associato alle mutazioni PALB2, ma questo richiede ulteriori studi)

Il rischio di sviluppare il cancro ovarico se si dispone di una di queste mutazioni (penetranza) è più alto con le mutazioni STK11 (rischio 41,9 volte medio) e più basso con le mutazioni ATM (sebbene le mutazioni ATM siano relativamente comuni).

Sindrome di Lynch

Alcuni di questi sono geni di suscettibilità della sindrome di Lynch, comprese le mutazioni in MLH1, MSH2 (più comuni con il cancro ovarico) e MSH6. Nel complesso, si ritiene che la sindrome di Lynch rappresenti dal 10% al 15% dei tumori ovarici ereditari.

MSH6

Le mutazioni in MSH6 sono considerate mutazioni a "rischio moderato" e sono associate più fortemente al cancro ovarico rispetto al cancro al seno. Il rischio di cancro ovarico era 4,16 volte il normale e la mutazione era associata alla diagnosi di cancro ovarico epiteliale in giovane età. (Era anche associato a carcinoma mammario lobulare invasivo a esordio precoce).

ATM

Le mutazioni del gene ATM sono relativamente comuni, si trovano in circa 1 persona su 200 e sembrano aumentare il rischio di cancro ovarico di circa 2,85 volte. Le mutazioni ATM sono anche associate ad un aumentato rischio di cancro al seno. La frequenza di queste mutazioni è un esempio che ha spinto alcuni ricercatori a raccomandare lo screening a tutte le donne, poiché molte persone portatrici della mutazione (e sono a rischio di cancro ovarico) non hanno una storia familiare della malattia.

RAD51C e RAD51D

Le mutazioni RAD51C e RAD51D sono rare e non è stato possibile determinare l'esatto aumento del rischio nello studio JAMA.

BRIP1

BRIP1 è un gene soppressore del tumore e si ritiene che le mutazioni in BRIP1 siano presenti in circa 1 donna su 2000. È associato al cancro al seno ad esordio precoce, ma i risultati con il cancro ovarico sono misti. Nello studio sulla penetranza, il rischio di cancro ovarico era 2,6 volte la media.

TP53

La sindrome di Li-Fraumeni è una sindrome rara correlata a una mutazione germinale in TP53. È associato al cancro ovarico in tenera età con un rischio aumentato di 18,5 volte, così come a molti altri tumori.

STK11

Come notato, le mutazioni STK11 erano associate al rischio più elevato. Oltre ai tumori ovarici epiteliali, queste mutazioni possono anche aumentare il rischio di tumori stromali.

Implicazioni del trattamento delle mutazioni geniche BRCA e non BRCA

Per coloro che hanno il cancro ovarico, determinare se è presente una mutazione del gene BRCA o non BRCA può influenzare il trattamento del cancro ovarico, poiché i tumori che ospitano queste mutazioni possono comportarsi in modo diverso.

Ad esempio, gli inibitori di PARP (di cui tre sono ora approvati per il cancro ovarico nelle donne con mutazioni BRCA) sembrano essere particolarmente efficaci quando è presente una mutazione BRCA (e probabilmente molti degli altri). Inoltre, le donne che hanno mutazioni del gene BRCA tendono a rispondere meglio alla chemioterapia a base di platino e possono avere meno effetti collaterali.

Perché i tumori ovarici che ospitano mutazioni ereditarie rispondono in modo diverso al trattamento

La maggior parte delle mutazioni non BRCA associate al cancro ovarico si trovano nei geni oncosoppressori. Simili alle proteine ​​codificate dai geni BRCA, le proteine ​​prodotte da questi geni spesso danno luogo a cellule che non sono in grado di riparare adeguatamente il loro DNA. Questo può certamente influenzare il rischio di sviluppare il cancro ovarico, ma anche il trattamento.

PARP Inibitori

Le proteine ​​note come poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) sono utilizzate dalle cellule nel processo di riparazione del DNA. Nei tumori che hanno mutazioni nei geni oncosoppressori (geni di riparazione del DNA) come BRCA, l'inibizione di PARP provoca la morte preferenziale delle cellule tumorali eliminando due metodi di riparazione.

(Le mutazioni BRCA fanno sì che le cellule non siano in grado di riparare le rotture a doppio filamento nel DNA e gli inibitori di PARP lasciano le cellule incapaci di riparare le rotture a filamento singolo.)

Gli inibitori di PARP attualmente approvati per i tumori ovarici nelle donne con mutazioni BRCA includono:

• Lynparza (laparib)
• Zejula (niraparib)
• Rubraca (rucaparib)

Test genetici e consulenza

I test genetici, così come la consulenza genetica per coloro che non hanno una mutazione apparente, sono importanti sia nel trattamento che nella prevenzione del cancro ovarico.

Motivi per testare le donne con cancro ovarico

Ogni donna a cui è stato diagnosticato un cancro ovarico dovrebbe averlo multigene test-test per cercare mutazioni BRCA e non BRCA. Ciò include sia le donne con che senza una storia familiare, poiché testare solo quelle con una storia familiare perderà metà delle donne portatrici di queste mutazioni. Il prezzo del sequenziamento di nuova generazione è notevolmente diminuito e, contrariamente a quanto si crede che la conoscenza di una mutazione possa ridurre la qualità della vita, non sembra essere così.

Motivi per includere:

• Per guidare il trattamento: La conoscenza delle mutazioni non solo indica chi può rispondere agli inibitori di PARP, ma predice la sensibilità ad alcuni farmaci chemioterapici.
• A beneficio dei familiari: Se hai una mutazione ereditaria, ti permetterà di informare gli altri membri della famiglia in modo che possano prendere in considerazione le opzioni per la prevenzione primaria o secondaria (screening).
• Per valutare il rischio di altri tumori: Alcune mutazioni aumentano il rischio non solo di cancro ovarico, ma anche di altre. Ad esempio, le mutazioni del gene BRCA2 sono associate non solo al cancro ovarico, ma anche al cancro al seno, al pancreas, alla prostata e altri. Non è raro che le persone sviluppino un secondo cancro primario (un secondo cancro non correlato) e, in alcuni casi, le persone hanno maggiori probabilità di morire per un secondo cancro primario rispetto alla loro diagnosi originale.

In passato, solo le donne con una storia familiare di cancro alle ovaie venivano inviate per il test, ma sembra che questo avrebbe mancato oltre il 40% delle donne con mutazioni BRCA da sole.

Il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) afferma che ogni donna (indipendentemente dalla storia familiare) a cui è stato diagnosticato un cancro dell'ovaio epiteliale, cancro delle tube di Falloppio o cancro peritoneale primario dovrebbe ricevere consulenza genetica e prendere in considerazione il test BRCA. Sulla base di risultati recenti, è probabile che questo dovrebbe includere anche test per altre mutazioni associate al cancro ovarico.

Lo screening di tutti è redditizio e salva vite

Non solo tutte le persone a cui è stato diagnosticato un cancro ovarico dovrebbero essere sottoposte a screening, ma recentemente si è scoperto che è conveniente sottoporre a screening tutte le donne, comprese quelle che non hanno una storia familiare di cancro. Lo screening di tutti (test sulla popolazione) di età superiore ai 30 anni per le mutazioni in BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 e PALB2 da solo non solo ridurrebbe i costi in un sistema sanitario teso, secondo questo studio, ma impedirebbe migliaia di ovariche e tumori al seno negli Stati Uniti

Rischio di cancro: conosci il tuo modello genetico

Prevenzione primaria e secondaria nei sopravvissuti al cancro ovarico

Per coloro che hanno un cancro ovarico, la scoperta della presenza di una mutazione (BRCA o non BRCA) può influenzare lo screening per altri tumori come il cancro al seno. Ci sono linee guida in atto che puoi discutere con il tuo medico.

Una parola da Verywell

Dovrebbero essere presi in considerazione test genetici per le mutazioni del gene non BRCA oltre alle mutazioni BRCA tutti con cancro ovarico. I risultati potrebbero non solo influenzare le tue attuali opzioni di trattamento, ma possono fornire indicazioni sulle misure per ridurre il rischio di altri tumori associati alla mutazione. Inoltre, i test possono fornire ai membri della tua famiglia informazioni importanti che potrebbero in ultima analisi ridurre il rischio di sviluppare il cancro da soli (o almeno trovare il cancro nelle fasi iniziali).

C'è molto da imparare e la scienza che circonda le mutazioni non BRCA è ancora agli inizi. Se scopri di avere una di queste mutazioni, è importante trovare un medico che sia informato e abbia esperienza con i pazienti con la tua particolare mutazione. Cercare altre persone che hanno la tua mutazione nelle comunità oncologiche online non solo può fornire il tuo supporto (non c'è niente come parlare con qualcuno che è "stato lì"), ma è spesso un ottimo modo per rimanere al passo con le ultime ricerche. Poiché gli standard non sono in vigore come per le mutazioni BRCA, potresti prendere in considerazione gli studi clinici. Ancora più importante, sii il tuo difensore nella cura del cancro e fai abbastanza domande da essere soddisfatto di essere sulla strada giusta.

Come difendere te stesso come malato di cancro

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