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Negli ultimi decenni, gli scienziati hanno compiuto progressi significativi nella comprensione della degenerazione maculare legata all'età (AMD). È noto che la genetica gioca un ruolo importante nel rischio e nell'insorgenza di AMD, con circa il 50% dei casi che si ritiene sia ereditato e trasmesso attraverso linee familiari.2:32
Fattori di rischio comuni per la degenerazione maculare
Oggi è noto che un certo numero di geni specifici sono associati all'AMD. Questi risultati non solo aiutano gli scienziati a comprendere meglio il meccanismo della malattia, ma aprono la porta allo sviluppo di farmaci di precisione che un giorno potrebbero aiutare a prevenire o curare l'AMD.
Come viene trattata la degenerazione maculareCaratteristiche di AMD
La degenerazione maculare legata all'età è la causa più comune di cecità nel mondo sviluppato, che colpisce circa il 5% della popolazione mondiale, inclusi circa 11 milioni di americani. In genere si sviluppa dopo i 60 anni.
L'AMD si manifesta con cambiamenti graduali nella pigmentazione della retina e sviluppo di depositi di grasso (drusen) nella retina centrale, chiamata macula. La perdita della vista centrale può verificarsi a seguito del progressivo deterioramento della retina (atrofia geografica) e / o del sanguinamento o dell'escrezione di fluido dallo strato vascolare profondo nella retina, chiamato coroide.
Esistono numerosi fattori di rischio per AMD, molti dei quali sono ambientali o associati alla salute. Questi includono:
- Età avanzata
- Fumo
- Ipertensione
- Colesterolo alto
- Obesità
- Malattia cardiovascolare
- Ipermetropia
- Eccessiva esposizione al sole
- Storia di consumo eccessivo di alcol
- Essere femmina
Altri fattori di rischio per AMD sono chiaramente correlati alla genetica di una persona. Questi includono il colore degli occhi chiaro, qualcosa che erediti dai tuoi genitori, e una storia familiare della malattia.
Cause e fattori di rischio della degenerazione maculareModelli genetici
Gli scienziati sanno da molti anni che la genetica ha avuto un ruolo nello sviluppo dell'AMD. La ricerca condotta tra le famiglie ha dimostrato che avere un parente di primo grado con AMD, come un genitore o un fratello, raddoppia il rischio di malattia rispetto alle famiglie senza storia di AMD (23,7% contro 11,6% rispettivamente).
Tra i gemelli, il rischio di AMD in entrambi i fratelli varia tra il 46% e il 71%, secondo uno studio fondamentale della Harvard School of Public Health. Non sorprende che i gemelli monozigoti (identici) abbiano più probabilità di avere entrambi AMD a causa della loro genetica condivisa rispetto ai gemelli dizigoti (fraterni).
I modelli si vedono anche tra persone di razze diverse. Mentre AMD è stata a lungo considerata una malattia che colpisce i bianchi più i neri, recenti ricerche suggeriscono che l'associazione non è così diretta con altri gruppi razziali o etnici.
Secondo un'analisi del 2011 pubblicata su American Journal of Ophthalmology, I latini hanno un rischio più elevato di AMD non uditiva (AMD secca) rispetto ai bianchi, ma un rischio minore di AMD essudativa (AMD umida), uno stadio più avanzato della malattia associato a una profonda perdita della vista centrale e cecità.
Lo stesso modello è emerso con gli asiatici-americani, che hanno maggiori probabilità di contrarre l'AMD rispetto ai bianchi ma meno probabilità di progredire verso una malattia grave.
Il modo in cui l'ascendenza gioca in queste dinamiche è ancora sconosciuto, ma gli scienziati hanno iniziato a fare passi da gigante nella comprensione del contributo di determinati geni specifici.
Cos'è la teleangectasia maculare?Varianti geniche legate all'AMD
L'avvento di studi di associazione su tutto il genoma negli anni '90 ha consentito agli scienziati di identificare varianti genetiche comuni e rare associate a tratti specifici e malattie genetiche. È interessante notare che l'AMD è stata una delle prime malattie in cui è stata trovata una variante causale specifica attraverso la ricerca genomica.
Gene CFH
Gli scienziati che studiano le cause genetiche dell'AMD hanno fatto la loro prima grande scoperta nel 2005 con l'identificazione di una variante specifica del cosiddetto CFH gene. La variante, denominata Allele di rischio Y402H, ha dimostrato di aumentare il rischio di AMD di quasi cinque volte se un genitore contribuisce al gene. Se entrambi i genitori contribuiscono al gene, la probabilità di AMD aumenta più di sette volte.
Il CFH si trova sul cromosoma 1, il più grande cromosoma umano, e fornisce al corpo istruzioni su come produrre una proteina nota come fattore di complemento H (CFH). Questa proteina regola una parte del sistema immunitario, chiamato sistema del complemento, che aiuta le cellule immunitarie a distruggere gli invasori estranei (come batteri e virus), innescare l'infiammazione e rimuovere i detriti dal corpo.
Gli scienziati non sono ancora sicuri di come l'allele di rischio Y402H provochi danni alla retina, ma si teorizza che l'interruzione locale del sistema del complemento abbia effetti dannosi sugli occhi.
Sebbene CHF sia prodotto principalmente dal fegato, la retina produce anche CHF. Quando prodotto a livelli normali, CHF aiuta le cellule della retina a rigenerarsi e rimanere sane grazie alla continua eliminazione delle cellule morte (un processo noto come efferocitosi). Quando i livelli di CHF sono bassi, questo processo è compromesso e può aiutare a spiegare perché i depositi di grasso sono in grado di accumularsi nella macula delle persone con AMD.
L'allele di rischio Y402H è anche collegato a una rara malattia chiamata glomerulonefrite C3 in cui l'incapacità di CHF di eliminare i detriti dai filtri del rene può causare gravi danni ai reni. Le drusen sono anche caratteristiche comuni della glomerulonefrite C3.
Come i test genomici prevedono i rischi per la saluteAltre possibili varianti
Anche se l'allele di rischio Y402H è il più forte fattore di rischio genetico per AMD, avere la variante non significa necessariamente che otterrai AMD. Molti scienziati, infatti, ritengono che potrebbero essere necessari più alleli di rischio per il verificarsi dell'AMD (indicato come effetto genetico additivo).
Se è così, potrebbe spiegare perché alcune persone ottengono solo AMD secca mentre altre progrediscono verso AMD umida. La combinazione di alleli di rischio e altri fattori di rischio (come il fumo e l'ipertensione) può in ultima analisi determinare se si soffre di AMD e in che misura.
Altri geni legati all'AMD includono ARMS2 e HTRA1 geni. entrambi situati sul cromosoma 10. Altre rare varianti coinvolgono il VEGF e KCTD Il modo in cui queste varianti contribuiscono allo sviluppo dell'AMD è ancora sconosciuto.
Utilizzo di Eylea per trattare la degenerazione maculare umidaLa strada davanti
Man mano che l'elenco delle varianti genetiche associate all'AMD cresce, anche l'interesse sarà rivolto allo sviluppo di modelli di rischio predittivi mediante i quali sviluppare test genetici per l'AMD. Mentre ci sono test genetici per CHF, ARMS2, e HTRA1, la loro capacità di prevedere con precisione chi otterrà o meno AMD è nel migliore dei casi limitata. Inoltre, l'identificazione di queste varianti fa davvero poco, se non nulla, per alterare il modo in cui viene trattata AMD.
Se un giorno gli scienziati saranno in grado di scoprire come le varianti genetiche causano effettivamente l'AMD, potrebbero essere in grado di sviluppare farmaci di precisione in grado di prevenire o curare la malattia. Lo abbiamo visto in passato quando BRCA i test utilizzati per prevedere la predisposizione genetica di una donna al cancro al seno hanno portato allo sviluppo di farmaci di precisione come Lynparza (olaparib) che prendono di mira direttamente BRCA mutazioni nelle donne con carcinoma mammario metastatico.
È del tutto concepibile che un giorno possano essere sviluppate terapie simili in grado di correggere anomalie nel sistema del complemento causate da mutazioni geniche errate.
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