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La malattia di Fabry è una rara malattia genetica causata da difetti in un enzima che normalmente digerisce alcuni composti liposolubili all'interno delle cellule del corpo. Questi composti si accumulano nei lisosomi, che sono presenti nelle cellule e in tutti gli organi, nel tempo e causano danni. La malattia di Fabry può colpire molti organi diversi, inclusi cuore, polmoni e reni, provocando un'ampia gamma di sintomi.La malattia di Fabry è considerata una malattia da accumulo lisosomiale e anche una sfingolipidosi (una malattia classificata dall'accumulo dannoso di lipidi nel corpo). Viene trasmesso attraverso il cromosoma X. La malattia fu segnalata per la prima volta nel 1898 dai dottori. William Anderson e Johann Fabry, ed è anche noto come "deficit di alfa-galattosidasi A", in riferimento all'enzima lisosomiale reso inefficace dalle mutazioni.
Poiché la condizione è rara, un semplice sospetto che un individuo ne soffra può portare a test diagnostici e, a sua volta, a una diagnosi.
Sinonimi della malattia di Fabry:
- Deficit di alfa-galattosidasi A.
- Malattia di Anderson-Fabry
- Angiokeratoma corporis diffusum
- Angiocheratoma diffuso
- Deficit di ceramide triesosidasi
- Carenza di GLA
Sintomi
L'età in cui si sviluppano i sintomi, così come i sintomi specifici stessi, possono variare a seconda del tipo di malattia di Fabry. Nella classica malattia di Fabry, i primi sintomi compaiono durante l'infanzia o l'adolescenza e seguono in qualche modo una prevedibile progressione dei sintomi e delle manifestazioni attraverso la vita di una persona. Tuttavia, gli individui con malattia di Fabry potrebbero non sviluppare tutti questi sintomi.
I primi segni della malattia di Fabry includono dolore ai nervi delle mani e dei piedi e piccole macchie scure sulla pelle, note come angiocheratomi. Le manifestazioni successive possono coinvolgere il sistema nervoso, una ridotta capacità di sudare, il cuore e i reni. Alcuni individui hanno una forma non classica di malattia di Fabry in cui i sintomi non emergono fino a molto più tardi nella vita e coinvolgono meno organi.
Infanzia / Da pre-adolescenti a teenager:
- Dolore, intorpidimento o bruciore alle mani o ai piedi
- Teleangectasie, o "vene del ragno", sulle orecchie o sugli occhi
- Piccole macchie scure sulla pelle (angiocheratoma), spesso tra i fianchi e le ginocchia
- Problemi gastrointestinali che imitano la sindrome dell'intestino irritabile, con dolore addominale, crampi e frequenti movimenti intestinali
- Opacità della cornea dell'occhio o distrofia corneale, rilevabile da un oftalmologo e generalmentenon compromettere la vista
- Palpebre superiori gonfie
- Fenomeno di Raynaud
Giovani adulti:
- Teleangectasie più grandi
- Più angiocheratomi o piccole macchie scure sulla pelle
- Diminuzione della capacità di sudare e difficoltà a regolare la temperatura corporea
- Linfedema o gonfiore ai piedi e alle gambe
Età adulta, mezza età e oltre:
- Malattie cardiache, aritmie e problemi alla valvola mitrale
- Nefropatia
- Colpi
- Sintomi simili alla sclerosi multipla, cioè sintomi chiazzati del sistema nervoso
Nel tempo, la malattia di Fabry può provocare una condizione cardiaca nota come cardiomiopatia restrittiva in cui il muscolo cardiaco sviluppa un tipo di rigidità anormale. Mentre il muscolo cardiaco irrigidito è ancora in grado di contrarre o contrarsi normalmente e quindi è in grado di pompare il sangue, diventa sempre meno in grado di rilassarsi completamente durante la fase diastolica, o di riempimento, del battito cardiaco. Il riempimento limitato del cuore, che dà il nome a questa condizione, fa sì che il sangue si accumuli mentre cerca di entrare nei ventricoli, il che può produrre congestione nei polmoni e in altri organi.
Man mano che i pazienti con malattia di Fabry invecchiano, il danno ai piccoli vasi sanguigni può anche provocare ulteriori problemi come la ridotta funzionalità renale. La malattia di Fabry può anche causare un problema al sistema nervoso noto come disautonomia. Questi problemi con il sistema nervoso autonomo, in particolare, sono responsabili della difficoltà di regolazione della temperatura corporea e dell'incapacità di sudare che alcune persone con malattia di Fabry sperimentano.
Sintomi nelle femmine
È possibile che le femmine siano gravemente colpite quanto i maschi, ma a causa della genetica legata all'X della malattia di Fabry, i maschi sono più spesso gravemente colpiti rispetto alle femmine.
Le femmine con un cromosoma X affetto possono essere portatrici asintomatiche della malattia, oppure possono sviluppare sintomi, nel qual caso i sintomi sono generalmente più variabili rispetto ai maschi con la classica malattia di Fabry. Da notare, è stato riferito che le donne con malattia di Fabry possono spesso essere diagnosticate erroneamente come affette da lupus o altre condizioni.
Nei casi più gravi, le femmine possono avere una "sindrome di Fabry di tipo classico", che si pensa si verifichi quando i normali cromosomi X vengono inattivati casualmente nelle cellule colpite.
Altri sintomi
Le persone con la classica malattia di Fabry possono avere altri sintomi, inclusi sintomi nei polmoni, con bronchite cronica, respiro sibilante o difficoltà respiratorie. Possono anche avere problemi con la mineralizzazione ossea, inclusa l'osteopenia o l'osteoporosi. È stato descritto il dolore alla schiena principalmente nell'area dei reni. Nelle persone con sindrome di Fabry possono verificarsi ronzio alle orecchie o tinnito e vertigini. Sono comuni anche malattie mentali, come depressione, ansia e stanchezza cronica.
Cause
Per le persone affette dalla malattia di Fabry, il problema inizia nei lisosomi. I lisosomi sono quei minuscoli sacchetti di enzimi all'interno delle cellule che aiutano a digerire o abbattere le sostanze biologiche. Aiutano a ripulire, smaltire e / o riciclare materiale che il corpo non sarebbe altrimenti in grado di abbattere e che altrimenti si accumulerebbe nel corpo.
Carenza di enzimi lisosomiali
Uno degli enzimi che i lisosomi usano per digerire i composti è chiamato alfa-galattosidasi A, o alfa-Gal A. Nella malattia di Fabry, questo enzima è difettoso e quindi la malattia di Fabry è anche nota come deficit di alfa-Gal A. Questo enzima normalmente scompone un tipo specifico di grasso, o sfingolipide, chiamato globotriaosilceramide.
In generale, è possibile che un enzima presenti un difetto e svolga ancora alcune delle sue normali funzioni. Nella malattia di Fabry, meglio questo enzima difettoso è in grado di svolgere il suo lavoro, meno è probabile che la persona abbia sintomi. Si pensa che, per avere i sintomi della malattia di Fabry, l'attività dell'enzima debba essere ridotta a circa il 25% del normale.
Varianti della malattia di Fabry
È noto che si verificano diverse forme di malattia di Fabry, in base a quanto bene o male funzioni l'enzima difettoso. Nelle persone che hanno quella che ora è chiamata "la forma classica" della malattia di Fabry, l'enzima difettoso non funziona davvero molto. Ciò si traduce nell'accumulo di sfingolipidi in un'ampia varietà di cellule, provocando il deposito di composti in un'ampia varietà di tessuti, organi e sistemi. In questi casi di profonda carenza enzimatica, le cellule non possono abbattere i glicosfingolipidi, in particolare uno chiamato globotriaosilceramide, che si accumula nel tempo praticamente in tutti gli organi, causando il danno cellulare e le lesioni associate alla malattia di Fabry.
Malattia di Fabry atipica o ad insorgenza tardiva
In altre forme di malattia di Fabry, l'enzima funziona ancora part-time o con un'attività che è circa il 30% del normale. Queste forme sono conosciute come "malattia di Fabry atipica" o "malattia di Fabry a insorgenza tardiva" e potrebbero non venire sottoposte a cure mediche fino a quando una persona non ha raggiunto i 40, 50 o addirittura decenni più tardi. In questi casi, ci sono ancora effetti dannosi, spesso nel cuore. In quanto tale, la malattia a volte viene scoperta accidentalmente in qualcuno che viene valutato per problemi cardiaci inspiegabili.
Modello di ereditarietà
La malattia di Fabry è ereditata in modo legato all'X, il che significa che il gene mutato o difettoso si trova sul cromosoma X. I cromosomi X e Y sono probabilmente più noti per il loro ruolo nel determinare il sesso di un bambino come maschio o femmina. Le femmine hanno due cromosomi X mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y. Tuttavia, i cromosomi X e Y hanno molti altri geni oltre a quelli che determinano il sesso di un bambino. Nel caso della malattia di Fabry, il cromosoma X trasporta il gene difettoso che codifica per l'enzima alfa-Gal A.
Gli uomini con la malattia di Fabry trasmettono il loro cromosoma X a tutte le loro figlie in modo tale che tutte le figlie degli uomini affetti portino il gene della malattia di Fabry. Gli uomini affetti lo fannonontrasmettere il gene della malattia di Fabry aqualunquedei loro figli, perché i figli, per definizione, ricevono il cromosoma Y del padre e non possono ereditare la malattia di Fabry dal padre.
Quando una donna con il gene Fabry ha un figlio, c'è una probabilità del 50:50 che trasmetta il suo normale cromosoma X al bambino.C'è anche una probabilità del 50% che ogni bambino nato da una donna con il gene Fabry erediterà il cromosoma X interessato e avrà il gene Fabry. Si ritiene che la malattia di Fabry colpisca circa uno su 40.000-60.000 maschi, mentre nelle femmine la prevalenza è sconosciuta.
Diagnosi
Poiché la malattia di Fabry è rara, la diagnosi inizia con il sospetto che un individuo ne soffra. Sintomi come dolore ai nervi, intolleranza al calore, ridotta capacità di sudare, diarrea, dolore addominale, macchie di pelle scura e urina schiumosa possono essere indicativi della malattia di Fabry.
Anche l'annebbiamento della cornea dell'occhio, il gonfiore o l'edema e i reperti cardiaci anormali possono essere indizi. Una storia di malattie cardiache o ictus, nel contesto della malattia di Fabry, può anche essere presa in considerazione in coloro a cui viene diagnosticata più tardi nella vita.
Quindi, la diagnosi viene confermata utilizzando una varietà di test, potenzialmente inclusi test enzimatici e test molecolari o genetici. Nel caso di persone con una storia familiare indicativa di sintomi gastrointestinali inspiegabili della malattia di Fabry, dolore alle estremità, malattie renali, ictus o malattie cardiache in uno o più membri della famiglia, lo screening dell'intera famiglia può essere utile.
Test enzimatico
Nei maschi sospettati di avere la malattia di Fabry, il sangue può essere prelevato per determinare il livello di attività dell'enzima alfa-Gal A nei globuli bianchi o leucociti. Nei pazienti con un tipo di malattia di Fabry che coinvolge principalmente il cuore, o la variante cardiaca della malattia di Fabry, l'attività dei leucociti alfa-Gal A è generalmente bassa ma rilevabile, mentre, nei pazienti con malattia di Fabry classica, l'attività enzimatica può essere non rilevabile. Questo test enzimatico non rileva circa il 50% dei casi di malattia di Fabry nelle donne che hanno una sola copia del gene mutato e potrebbe non rilevare casi nei maschi con varianti della malattia di Fabry. Tuttavia, il test genetico è ancora consigliabile in tutti i casi per determinare quante più informazioni possibili.
Test genetici
L'analisi del gene alfa-Gal A per le mutazioni viene eseguita per confermare la diagnosi della malattia di Fabry sia nei maschi che nelle femmine. L'analisi genetica di routine può rilevare una mutazione, o variante di sequenza, in più del 97% dei maschi e delle femmine con attività alfa-Gal A anormale. Ad oggi, sono state trovate centinaia di diverse mutazioni nel gene alfa-Gal A.
Biopsia
La biopsia dal cuore non è generalmente richiesta nelle persone con problemi cardiaci associati alla malattia di Fabry. Tuttavia, questo a volte potrebbe essere fatto quando ci sono problemi con il ventricolo sinistro del cuore e la diagnosi è sconosciuta. In questi casi, i patologi cercheranno segni di deposizione di glicosfingolipidi a livello cellulare. In alcuni casi, possono essere sottoposti a biopsia altri tessuti, come la pelle oi reni. In casi molto rari, la malattia di Fabry è stata diagnosticata incidentalmente quando i medici hanno condotto biopsie alla ricerca di cause di insufficienza d'organo (più comunemente insufficienza renale).
Trattamento
Ci sono una varietà di trattamenti usati per la malattia di Fabry, inclusa la terapia enzimatica sostitutiva, ora sul mercato c'è anche un farmaco più recente progettato per stabilizzare l'enzima del corpo.
Terapia enzimatica sostitutiva
L'alfa-galattosidasi A (alfa-Gal A) è l'enzima carente nei pazienti con malattia di Fabry e il trattamento dei pazienti con la malattia comporta principalmente la sostituzione di questo enzima mancante o carente.
Ai maschi con la classica malattia di Fabry viene spesso somministrata una terapia enzimatica sostitutiva a partire dall'infanzia o non appena viene diagnosticata, anche quando i sintomi non sono ancora iniziati.
Le femmine portatrici e i maschi con malattia di Fabry atipica, o con i tipi di malattia di Fabry a insorgenza tardiva, per i quali viene preservato un livello solido di attività enzimatica, possono trarre vantaggio dalla sostituzione enzimatica se la malattia di Fabry inizia a prendere forma clinicamente, cioè se l'enzima ridotto l'attività colpisce il cuore, i reni o il sistema nervoso. Le linee guida contemporanee affermano che la sostituzione enzimatica dovrebbe essere presa in considerazione ed è appropriata una volta che vi sono prove di lesioni ai reni, al cuore o al sistema nervoso centrale attribuibili alla malattia di Fabry, anche in assenza di altri sintomi tipici di Fabry.
Sono disponibili due diversi prodotti per la sostituzione enzimatica ed entrambi sembrano funzionare ugualmente bene, sebbene non siano stati confrontati fianco a fianco negli studi: agalsidasi alfa (Replagal) e agalsidasi beta (Fabrazyme), farmaci per via endovenosa che devono essere infusi ogni due settimane.
Le linee guida pediatriche citano l'importanza della terapia enzimatica sostitutiva precoce nei bambini con malattia di Fabry, sottolineando che tale terapia dovrebbe essere considerata nei maschi con malattia di Fabry classica prima dell'età adulta, anche se non mostrano sintomi.
Altri trattamenti
Le persone con malattia di Fabry ricevono cure per problemi ai reni, al cuore e al sistema nervoso, così come altre complicazioni di lesioni ai tessuti indotte dalla malattia di Fabry.
È stato dimostrato che un nuovo farmaco chiamato migalastat (Galafold) aiuta alcuni aspetti del decorso della malattia di Fabry in un sottogruppo di pazienti con mutazioni "adatte". Il farmaco agisce stabilizzando l'enzima alfa-Gal A disfunzionale del corpo, aiutandolo a trovare la sua strada verso il lisosoma e funzionare più normalmente nei pazienti che hanno mutazioni adeguate. Galafold è il primo farmaco orale che si è dimostrato utile in alcune persone con malattia di Fabry e, dal 10 agosto 2018, la FDA ha finalmente approvato Galafold per pazienti idonei con malattia di Fabry. C'è un test che determina se Galafold può aiutare o meno l'enzima difettoso di una persona.
Una parola da Verywell
È importante sapere che la malattia di Fabry è molto rara, ma spesso viene anche diagnosticata in modo errato, data la sua vasta gamma di segni e sintomi aspecifici. Poiché la malattia di Fabry è così rara, i medici potrebbero non pensarci subito nella pratica di routine.
C'è un vecchio adagio sulla falsariga di quanto segue: quando senti il battito degli zoccoli, pensa ai cavalli, non alle zebre. Una zebra, nel gergo medico americano, si riferisce a fare una diagnosi esotica quando anche una diagnosi semplice e più comune si adatta. Nei pazienti con malattia di Fabry, quindi, non sorprende che una diagnosi iniziale errata o due con qualche altra condizione sia comune. Nelle indagini sull'argomento è stata riportata un'ampia gamma di diagnosi inizialmente considerate in pazienti con malattia di Fabry.