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La fibrosi cistica è una malattia ereditaria e pericolosa per la vita che colpisce circa 30.000 americani e fino a 100.000 persone in tutto il mondo.È causato da un difetto genetico nel gene del recettore transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), che crea la proteina coinvolta nella produzione di sudore, fluidi digestivi e muco. Se c'è un difetto in questa proteina, può portare all'accumulo anormale di muco nei polmoni, al blocco degli enzimi digestivi nell'intestino e ad altri gravi sintomi e complicazioni.Esistono più di 2.000 mutazioni CFTR note. Affinché tu abbia la fibrosi cistica, devi aver ereditato due copie della mutazione CFTR, una da ciascun genitore. Sebbene i progressi nella diagnosi e nel trattamento abbiano aumentato l'aspettativa di vita delle persone che convivono con la malattia, non esiste ancora una cura.
Genetica
La fibrosi cistica (CF) è una malattia autosomica recessiva. Questo è il tipo di malattia che puoi ereditare solo se entrambi i tuoi genitori contribuiscono con una singola copia di un gene recessivo (in questo caso, la mutazione CFTR).
Per definizione, un gene recessivo è quello che può essere mascherato da un gene dominante. Uno di questi esempi sono gli occhi blu, che è un tratto recessivo, e gli occhi marroni, che è un tratto dominante. Se ereditassi solo un gene recessivo, non esibiresti il tratto recessivo ma saresti invece un portatore del gene.
Per quanto riguarda la FC, puoi ereditare la malattia se ciascuno dei tuoi genitori ha una mutazione CFTR o la FC stessa. D'altra parte, se uno dei tuoi genitori è un portatore e l'altro ha la FC, hai una probabilità del 50/50 di avere la FC o di essere un portatore. Sfortunatamente, non c'è nulla che un genitore possa fare per influenzare le probabilità di eredità in un modo o nell'altro.
Rischio di fibrosi cistica ereditaria
Se entrambi i genitori sono portatori della mutazione del gene CFTR, avresti:
- 25% di possibilità di ereditare due copie e di avere la FC
- 50% di possibilità di ereditare una copia e di essere un corriere
- 25% di possibilità di non ereditare mutazioni e di non essere affetti
Razza ed etnia
La fibrosi cistica è più comune tra le persone di origine nordeuropea e colpisce un neonato su 3.000. È meno comune nelle persone di origine africana o asiatica e colpisce le donne solo leggermente più degli uomini.
Negli Stati Uniti, il tasso di FC varia in base alla popolazione razziale. Si stima che il numero di americani che portano una mutazione CFTR è in giro:
- 1 su 29 caucasici-americani (1 su 3.500 a rischio)
- 1 su 46 ispano-americani (1 su 10.000 a rischio)
- 1 afroamericano su 65 (rischio 1 su 20.000)
- 1 asiatico-americano su 90 (rischio 1 su 100.000)
Il tasso effettivo di bambini nati con FC è in giro:
- 1 su 3.500 caucasici-americani
- 1 su 10.000 ispanoamericani
- 1 su 20.000 afroamericani
- 1 su 100.000 asiatici americani
Il paese con il più alto tasso di bambini nati con FC è l'Irlanda, in cui sarà interessata una nascita su 1.353, secondo uno studio epidemiologico pubblicato nel Rivista di ricerca biomedica e biotecnologica.
Tipi di mutazioni CFTR
Non tutte le mutazioni CFTR sono create uguali. Le mutazioni sono suddivise in sei classi in base alle caratteristiche del difetto e al loro impatto sull'organismo. Le classi 1, 2 e 3 daranno luogo ai sintomi "classici" più gravi della FC, mentre le classi 4, 5 e 6 sono più lievi al confronto.
Il ruolo della proteina CFTR è controllare il movimento di acqua e sale dentro e fuori le cellule. In questo modo, aiuta a regolare la produzione di muco, sudore, saliva, lacrime ed enzimi digestivi. Sulla base di quanto sia difettosa la proteina, questi sistemi possono funzionare male in modi spesso gravi.
Le classi di mutazioni CFTR possono essere ampiamente descritte come segue:
- Classe 1: La mutazione determina la produzione di pochi o nessun CFTR.
- Classe 2: La mutazione fa sì che CFTR sia deformato e non funzionale.
- Classe 3: La mutazione causa un "difetto di gating" in cui CFTR blocca il movimento di acqua e sale dentro e fuori le cellule.
- Classe 4: La mutazione causa un "difetto di conduttanza" in cui CFTR limita il movimento del sale dentro e fuori le cellule.
- Classe 5: La mutazione riduce la produzione della proteina CFTR.
- Classe 6: La mutazione si traduce in CFTR funzionale e instabile che deve essere costantemente sostituito.
Diverse combinazioni di mutazione possono portare a diverse classi di malattia. Uno di questi esempi è la mutazione deltaF508 osservata in circa il 70% dei casi. Se erediti il deltaF508 da entrambi i genitori, avresti una caratteristica CFTR non funzionante della malattia di classe 2. Altri geni, chiamati geni modificatori, possono ulteriormente degradare la funzione delle proteine e portare a un peggioramento dei sintomi.
Fisiologia
Per capire come i difetti CFTR causano la fibrosi cistica, è necessario esaminare più da vicino i sistemi che la proteina ha lo scopo di regolare.
La proteina CFTR è indicata come proteina canale. Viene prodotto dall'organismo con l'unico scopo di mantenere l'equilibrio di acqua e sale nelle cellule. In circostanze normali, se c'è qualcosa che influenza questo equilibrio, CFTR sposterà l'acqua e il sale dentro e fuori la cellula per mantenere la stasi (equilibrio).
Con la fibrosi cistica, la proteina CFTR funziona in modo anomalo. Piuttosto che spostare l'acqua dentro e fuori dalle cellule, l'acqua rimane intrappolata, causando l'ispessimento e l'accumulo di muco all'esterno della cellula.
Questo accumulo interferirà con la normale funzione degli organi in diversi modi:
- Nei polmoni, l'accumulo di muco può bloccare le vie aeree, causando infiammazione e aumentando il rischio di infezione, ipertensione polmonare e danni ai tessuti.
- Nel tratto digestivo, l'accumulo può bloccare la secrezione di enzimi digestivi dal pancreas. Questo può interferire con l'assorbimento dei nutrienti nell'intestino, portando a malnutrizione e scarsa crescita. Può anche verificarsi pancreatite cronica.
- Nel fegato, il blocco dei dotti biliari può interferire con la capacità del fegato di eliminare le tossine dal sangue, provocando cicatrici, calcoli biliari e cirrosi.
- Nel sistema endocrino, il blocco delle cellule produttrici di insulina sul pancreas, note come isole di Langerhans, può portare a un tipo di diabete che ha caratteristiche sia del diabete di tipo 1 che di tipo 2. Questo è chiamato diabete correlato alla fibrosi cistica (CFRD).
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Progressione della malattia
L'unico fattore di rischio per contrarre la FC è avere due genitori che portano geni CFTR anormali. Detto questo, ci sono fattori che possono influenzare la gravità e la progressione della malattia.
Il principale tra questi è il momento della diagnosi e del trattamento. Lo screening neonatale è considerato vitale in quanto consente il trattamento immediato della malattia. In questo modo, possiamo rallentare o prevenire i danni che possono verificarsi già nei primi due mesi di vita.
Secondo uno studio pubblicato inOpinioni attuali in medicina polmonare, i bambini che vengono trattati dopo la comparsa dei sintomi della FC solitamente presentano una significativa compromissione del flusso aereo e segni di danno respiratorio entro i due anni. In confronto, i bambini identificati e trattati alla nascita, all'età di due anni, avranno una funzione polmonare paragonabile a quella di un bambino di un anno nel gruppo di trattamento ritardato.
Il trattamento precoce, insieme ai progressi nelle terapie farmacologiche, significa che i bambini con diagnosi di FC oggi possono vivere ben oltre i 40 ei 50 anni e rimanere in gran parte liberi dalla malattia.
Nonostante i progressi nella diagnosi e nel trattamento, le sfide rimangono. Alla fine, la fibrosi cistica è influenzata tanto dalle cose che possiamo controllare quanto dalle cose che non possiamo.
Tra alcuni dei fattori di rischio legati a risultati peggiori:
- Scarsa crescita è il fattore più fortemente associato alla grave malattia polmonare CF, secondo una ricerca dell'Università del Wisconsin. A tal fine, le persone con FC devono consumare un numero molto elevato di calorie per mantenere il peso e la crescita, il che è spesso difficile se c'è un grave coinvolgimento intestinale.
- Sottotrattamento antibiotico è un altro fattore di rischio comune. A causa dell'alto rischio di infezioni batteriche, le persone con FC sono comunemente sottoposte a antibiotici profilattici (preventivi) anche se sono sane. Il trattamento insufficiente può aumentare il rischio di infezione, mentre l'uso incoerente di antibiotici a lungo termine può portare a resistenza, limitando le opzioni di trattamento in futuro.
- Pseudomonas aeruginosainfezione, un batterio comunemente acquisito da persone che sono state in ospedale per più di una settimana, è associato a una rapida progressione della malattia. In quanto tale, il ricovero è considerato un fattore di rischio indipendente per la progressione della FC.
- Uso di alcol può accelerare il danno epatico aumentando il rischio di pancreatite acuta o cronica, secondo una ricerca pubblicata sulla rivista Gastroenterologia.
- Fumo di seconda mano aumenta il rischio di infezioni e complicazioni quasi quanto il fumo stesso. Secondo una ricerca della John Hopkins University School of Medicine, il fumo passivo è associato a una diminuzione del 10% della capacità e della funzione polmonare. Anche se questo potrebbe non sembrare una perdita grave, in definitiva significa che un 17enne con FC esposto al fumo passivo avrebbe la stessa funzione polmonare di un 24enne con FC che non è stato esposto.