Contenuto
- Che cos'è la beta-amiloide?
- Distruzione delle sinapsi
- Actina e Cofilin
- Obiettivi della droga
- Teorie alternative
Sebbene molte domande siano ancora senza risposta, l'ipotesi della cascata amiloide propone che l'accumulo eccessivo di un peptide chiamato beta-amiloide sia l'evento chiave nella malattia di Alzheimer: questo accumulo scatena una serie di eventi che si traducono nella morte delle cellule cerebrali e, infine, Il morbo di Alzheimer.
Che cos'è la beta-amiloide?
La beta-amiloide, chiamata anche beta-amiloide, è formata da una grande proteina chiamata proteina precursore dell'amiloide (APP). I ricercatori non conoscono ancora esattamente la funzione dell'APP, ma potrebbe influire sull'attività delle cellule cerebrali.
Enzimi speciali (chiamati secretasi) tagliano questa proteina in siti specifici e uno dei prodotti di questa "scissione" è il peptide beta-amiloide.
Questi peptidi beta-amiloidi si aggregano in quelli che vengono chiamati oligomeri e, secondo l'ipotesi della cascata amiloide, sono questi oligomeri che sono tossici per le cellule cerebrali, causando i primi problemi cognitivi nella malattia di Alzheimer.
Successivamente, questi oligomeri formano le placche caratteristiche del morbo di Alzheimer, ma sono gli oligomeri, al contrario delle placche, gli agenti tossici effettivi.
Distruzione delle sinapsi
In effetti, ricerca pubblicata sulla rivista Scienza nel 2013 ha scoperto che la beta-amiloide inizia a distruggere le sinapsi prima che si aggreghi in placche che portano alla morte delle cellule nervose.
Utilizzando topi geneticamente modificati, i ricercatori hanno identificato una nuova proteina, chiamata PirB nei topi e LilrB2 negli esseri umani, attrae ammassi di beta-amiloide e scatena una cascata di attività biochimiche che provocano la distruzione delle sinapsi.
I topi senza PirB erano resistenti alla rottura della memoria e alla perdita di sinapsi associata alla malattia di Alzheimer.
Actina e Cofilin
Inoltre, la ricerca ha individuato un altro enzima, la cofilina, e la sua interazione con la proteina actina potrebbe essere la chiave per comprendere il declino della memoria nella malattia di Alzheimer.
L'actina è una proteina fondamentale per il mantenimento della struttura sinaptica. Cofilin scompone l'actina.
Quando la beta-amiloide si lega con PirB, l'attività della cofilina aumenta di giri, con conseguente distruzione dell'actina e deterioramento delle sinapsi con conseguente perdita di memoria.
Obiettivi della droga
L'ipotesi della beta-amiloide è stata determinante nello sviluppo di farmaci per prevenire e curare la malattia di Alzheimer. Tuttavia, ad oggi, le aziende farmaceutiche non hanno avuto molto successo con esso.
Solanezumab
Nel 2016, Eli Lilly ha interrotto gli studi sul suo farmaco per l'Alzheimer solanezumab dopo che i pazienti che lo assumevano non hanno mostrato segni di miglioramento rispetto a quelli che assumevano un placebo.
Il farmaco, progettato per ridurre la formazione di placche amiloidi nel cervello, è stato studiato su 2.129 pazienti con diagnosi di demenza lieve dovuta all'Alzheimer che hanno partecipato allo studio multinazionale EXPEDITION3.
Mentre la ricerca suggerisce che il solanezumab è stato efficace nell'abbattere le placche di beta-amiloide, il farmaco non ha avuto un impatto sul funzionamento cognitivo.
Verubecestat
Nel 2017, Merck ha interrotto le sperimentazioni sul suo farmaco per l'Alzheimer verubecestat, un inibitore dell'enzima 1 (BACE) di scissione della proteina precursore della beta-amiloide.
In uno studio su 1.958 pazienti con diagnosi clinica di malattia di Alzheimer da lieve a moderata, è stato riscontrato che il farmaco riduce i livelli di beta-amiloide nel liquido cerebrale-spinale ma non ha avuto un impatto sulla memoria o sulla funzione cognitiva.
Lo studio è stato interrotto anticipatamente a causa della mancanza di efficacia e di eventi avversi, tra cui eruzioni cutanee, cadute e lesioni, disturbi del sonno, idea suicida, perdita di peso e cambiamento del colore dei capelli.
Teorie alternative
Sebbene diverse linee di prova supportino l'ipotesi della cascata amiloide, ci sono anche una serie di sfide ad essa. Per prima cosa, la beta-amiloide che si accumula nelle placche si verifica durante il normale invecchiamento e nel morbo di Alzheimer.
Dall'altro, i depositi di un'altra proteina chiamata tau formano grovigli che si correlano meglio con i problemi cognitivi nella malattia di Alzheimer rispetto alle placche.
Infine, ci sono altre teorie alternative, come l'ipotesi della cascata mitocondriale, che sono state proposte come spiegazioni di ciò che causa la malattia di Alzheimer.