Contenuto
- Modelli di ereditarietà
- Cause
- Sintomi
- Maschi Fenotipi ALD
- Sintomi di ALD femminile
- Diagnosi
- Screening ALD
- Trattamento
- Trapianto di cellule staminali
- Terapia ormonale sostitutiva
- L'olio di Lorenzo
L'ALD è una malattia genetica estremamente rara che colpisce un individuo ogni 20.000-50.000 in tutto il mondo, soprattutto maschi, e può essere diagnosticata in modo definitivo con un test genetico in grado di rilevare una mutazione nota come ABCD1 sul cromosoma X. Lo stesso test può essere utilizzato per lo screening prenatale, neonatale e preconcetto.
Mentre l'insorgenza dei sintomi può variare dalla prima infanzia alla tarda età adulta, i ragazzi più giovani sono i più gravemente colpiti dalla morte che si verifica tipicamente da uno a 10 anni dopo la prima comparsa dei sintomi.
Modelli di ereditarietà
I sintomi dell'ALD possono variare in base al sesso e allo stadio della vita quando compaiono per la prima volta. L'ALD è una malattia recessiva legata all'X, il che significa che la mutazione genetica si trova sul cromosoma X, uno dei due che determinano il sesso di una persona. Le femmine hanno due cromosomi X (XX) e i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y (XY).
In generale, i maschi sono i più colpiti da un disturbo recessivo legato all'X, mentre le donne sono generalmente portatrici della mutazione. Ci sono diverse ragioni per questo:
- Se una coppia ha un maschio, la madre contribuirà con il cromosoma X con la mutazione ABCD1, mentre il padre contribuirà con il cromosoma Y. Poiché la maggior parte delle madri avrà un cromosoma X affetto e un cromosoma X normale, un ragazzo avrà una probabilità del 50/50 di ereditare l'ALD.
- Se la coppia ha una figlia, è estremamente raro che la madre e il padre contribuiscano entrambi alla mutazione ABCD1. Nella maggior parte dei casi, la ragazza avrà un normale cromosoma X. In questo caso, la malattia può svilupparsi ma essere molto più lieve poiché il cromosoma X normale dominerà sul cromosoma X con la mutazione recessiva ABCD1.
Cause
Una mutazione del gene ABCD1 causa l'esaurimento di una proteina di cui il corpo ha bisogno per scomporre le molecole di grasso note come acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA). Il risultante accumulo di VLCFA sembra avere un effetto infiammatorio, distruggendo gradualmente la guaina mielinica delle cellule che compongono la sostanza bianca del cervello. Inoltre altera direttamente la funzione delle ghiandole surrenali e dei testicoli, entrambi i quali producono ormoni.
Perché queste cellule siano colpite e non altre non è ancora chiaro dato che la concentrazione di VLCFA sarà la stessa in tutto il corpo. Inoltre, alte concentrazioni di VLCFA nel sangue non corrispondono necessariamente ai sintomi dell'ALD. In effetti, alcune persone con un'alta concentrazione avranno sintomi più lievi, mentre le donne a volte avranno valori di VLCFA completamente normali nel sangue.
In generale, tuttavia, il 99% dei maschi con la mutazione ABCD1 avrà concentrazioni di VLCFA anormali.
Sintomi
Anche se un bambino eredita la mutazione ABCD1, i sintomi che possono manifestare possono variare notevolmente. Alla fine, possono esserci molte diverse variazioni della mutazione (genotipi), ciascuna delle quali corrisponde a una diversa espressione della malattia (fenotipo).
Sebbene gli scienziati non abbiano ancora compreso appieno queste variazioni, sono stati in grado di descrivere i fenotipi in base a caratteristiche condivise in maschi e femmine, in particolare l'età di esordio e il decorso tipico della malattia.
Maschi Fenotipi ALD
Circa il 35% dei casi di ALD si sviluppa prima degli 11 anni. Mentre gli uomini di età compresa tra 21 e 37 anni rappresentano un gruppo ancora più ampio (46%), le manifestazioni della malattia saranno spesso meno gravi e, in alcuni casi, potrebbero non progredire mai oltre un certo stadio.
I quattro fenotipi maschili più comuni possono essere ampiamente descritti come segue:
- ALD cerebrale infantile si verifica tra i 4 e gli 8 anni ed è associato a un declino della funzione neurologica, tra cui disturbo da deficit di attenzione, instabilità emotiva, iperattività e comportamenti dirompenti e che porta a convulsioni, spasticità, incontinenza, perdita delle capacità motorie, cecità e demenza non responsiva.
- ALD adolescente si manifesta tra gli 11 ei 21 anni con gli stessi sintomi dell'ALD cerebrale infantile, sebbene si sviluppi a un ritmo più lento.
- Adrenomieloneuropatia (AMN) si manifesta tra i 21 ei 37 anni ed è caratterizzata da dolore nervoso progressivo (neuropatia), ridotta funzione motoria e sensoriale e disfunzione sessuale. Circa il 40 percento progredirà verso l'ALD cerebrale.
- ALD per adulti è un tipo che tutti i tratti distintivi dell'ALD cerebrale, ma senza i precedenti sintomi di AMN.
Molti ragazzi con ALD di età inferiore agli 8 anni non sperimenteranno la forma cerebrale della malattia, ma svilupperanno invece il morbo di Addison, un disturbo in cui le ghiandole surrenali non producono abbastanza ormoni perché il corpo funzioni normalmente. Conosciuto anche come insufficienza surrenalica, i sintomi tendono ad essere aspecifici e includono affaticamento, nausea, oscuramento della pelle e vertigini quando ci si alza in piedi.
Ci sono alcuni individui con la mutazione ABCD1 che non sviluppano alcun sintomo di ALD. È difficile dire quanti ce ne sono dati che l'ALD viene solitamente diagnosticato solo se compaiono i sintomi. È solo se viene eseguito lo screening neonatale che un bambino può essere identificato e monitorato (maggiori informazioni sui test di seguito).
Sintomi di ALD femminile
I sintomi dell'ALD nelle femmine tendono a svilupparsi solo in età adulta e saranno notevolmente più lievi rispetto ai maschi. In effetti, la maggior parte delle donne sotto i 30 anni sarà completamente priva di sintomi. L'unica eccezione è il morbo di Addison, che può colpire a qualsiasi età ma colpisce solo l'1% circa delle donne con ALD.
Di solito è solo dopo i 40 anni che compaiono per la prima volta i sintomi caratteristici, che sono ampiamente classificati dai seguenti fenotipi:
- Mielopatia lieve interesserà il 55% delle donne con ALD, provocando sensazioni anormali e talvolta spiacevoli alle gambe, oltre a riflessi esagerati.
- Mielopatia da moderata a grave, che colpisce il 15% delle donne, è caratterizzata da sintomi dell'AMN maschile, anche se più lievi.
- ALD cerebrale colpisce solo il 2% circa delle donne con ALD.
Diagnosi
L'ALD può essere difficile da individuare poiché la malattia ha così tante variazioni ed è spesso confusa con altri disturbi più comuni, in particolare nelle fasi iniziali.Ciò include il disturbo da deficit di attenzione / iperattività (ADHD) e la sclerosi multipla (SM), un'altra malattia causata dalla demielinizzazione dei nervi.
Se si sospetta ALD, il primo passo sarebbe misurare la concentrazione di VLCFA in un campione di sangue. Questo viene eseguito con un test noto come spettrometria gascromatografica di massa, in grado di rilevare e misurare composti specifici in base alle loro proprietà di assorbimento della luce. Se i valori di VLCFA sono alti, verrebbero eseguiti test genetici per confermare la presenza della mutazione ABDC1.
Se vengono identificati sintomi cerebrali, può essere ordinato un test di imaging noto come risonanza magnetica (MRI). Una risonanza magnetica, che utilizza campi magnetici e onde radio per visualizzare gli organi, è in grado di misurare piccoli cambiamenti nella sostanza bianca del cervello. Gli eventuali cambiamenti possono essere misurati da un sistema noto come punteggio Loes che valuta la gravità delle anomalie cerebrali su una scala da 0 a 34. Qualsiasi punteggio superiore a 14 è considerato grave.
Screening ALD
I test genetici possono essere utilizzati anche per lo screening di donne incinte e neonati per la mutazione ABCD1. L'ALD è stata aggiunta al RUSP (Recommended Uniform Screening Panel), l'elenco federale delle malattie genetiche raccomandate per i test di screening neonatali statali, nel 2016.
La sfida dello screening, ovviamente, è che la presenza della mutazione ABCD1 non può predire quanto gravi potrebbero essere i sintomi. D'altra parte, può aiutare a garantire che il trattamento venga somministrato immediatamente se e quando si sviluppano i sintomi.
Il test genetico può essere utilizzato anche per lo screening preconcetto. In tal caso, se una donna risulta positiva alla mutazione ABCD1, il che significa che uno dei suoi cromosomi X porta la mutazione ABCD1, la coppia avrà una probabilità del 50% di avere un figlio in qualche forma di ALD. Se la madre risulta positiva, anche il padre può essere sottoposto al test, ma è estremamente improbabile che anche lui porti la mutazione ABCD1 a meno che non abbia ALD e non gli sia stata diagnosticata.
Trattamento
L'identificazione precoce della mutazione ABCD1 è fondamentale per fornire un trattamento efficace dell'ALD. Tra i trattamenti attualmente utilizzati, solo un trapianto di cellule staminali del sangue (noto anche come trapianto di cellule staminali ematopoietiche) è in grado di fermare la perdita di mielina centrale per lo sviluppo dell'ALD cerebrale.
Nel frattempo, la terapia ormonale sostitutiva può essere utilizzata per trattare la malattia di Addison. Da parte sua, l'olio di Lorenzo, un intervento dietetico, rimane un trattamento molto controverso con poche prove cliniche a sostegno del suo utilizzo.
Trapianto di cellule staminali
Un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è un processo complesso in cui un bambino con ALD sarebbe prima esposto a chemioterapia ad alte dosi e possibilmente a radiazioni per indebolire il sistema immunitario in modo che non rigetti le cellule staminali donate. Successivamente, le cellule staminali di un donatore abbinato sarebbero state raccolte dal midollo osseo o dal sangue circolante e trasfuse nel ricevente.
Quando il midollo osseo inizia ad "adottare" queste cellule, inizierà a produrre le proteine in grado di rompere il VLCFA accumulato, di solito entro mesi o addirittura settimane.
Sebbene sia stato dimostrato che l'HSCT prolunga la vita e previene gli aspetti più devastanti dell'ALD, l'efficacia del trattamento può variare. Inoltre, il processo stesso è così impegnativo che alcuni bambini, privati delle loro difese immunitarie, moriranno di infezione prima che i benefici del trattamento possano essere raggiunti. È per questo motivo che l'HSCT viene eseguito solo se si sviluppano sintomi di ALD cerebrale, in particolare nei ragazzi o negli uomini.
Il primo trapianto di successo è avvenuto nel 1990 e da allora ce ne sono molti altri. I ragazzi rispondono meglio degli adulti e di solito dimostrano un netto miglioramento nei punteggi di Loes (una valutazione della gravità delle anomalie nel cervello riscontrata alla risonanza magnetica). Anche se un trapianto non migliora necessariamente tutti i sintomi, sembra prevenire un ulteriore deterioramento della funzione neurologica o psichiatrica, secondo una ricerca dell'Università del Minnesota.
L'unica cosa che l'HSCT non ripristina è l'insufficienza surrenalica.
Quando eseguito negli uomini, l'HSCT sembra arrestare piuttosto che invertire i sintomi dell'ALD. Mentre la funzione mentale è solitamente stabilizzata, le funzioni motorie tendono a deteriorarsi nonostante il trattamento. Inoltre, secondo uno studio dell'ospedale Necker-Enfants Malades di Parigi, il rischio di morte correlata al trapianto è alto. Dei 14 maschi adulti inclusi nella ricerca, sei sono morti come conseguenza diretta di un'infezione post-trapianto.
Terapia ormonale sostitutiva
Poiché l'insufficienza surrenalica, ovvero la malattia di Addison, non può essere risolta con un trapianto di cellule staminali, è necessaria la terapia ormonale sostitutiva (HRT) per sostituire gli ormoni non prodotti dalle ghiandole surrenali.
A seconda della gravità dei sintomi, ciò può comportare:
- Farmaci corticosteroidi orali come il prednisone o Cortef (idrocortisone) da una a tre volte al giorno
- Florinef orale (fludrocortisone acetato) assunto una o due volte al giorno
Le iniezioni di corticosteroidi possono essere somministrate se non si tollera la versione orale. Gli effetti collaterali della terapia ormonale sostitutiva includono:
- Nausea
- Mal di testa
- Insonnia
- Cambiamenti di umore
- Guarigione lenta delle ferite
- Lividi facili
- Debolezza muscolare
- Cambiamenti mestruali
- Spasmi
- Ipertensione
- Osteoporosi
- Glaucoma
L'olio di Lorenzo
L'olio di Lorenzo è stato un trattamento sviluppato da Augusto e Michaela Odone nel 1985 come ultimo tentativo per curare il loro figlio, Lorenzo, che aveva già avuto gravi sintomi cerebrali di ALD. Inizialmente si credeva che il trattamento, composto da olio di colza e olio d'oliva, arrestasse e addirittura invertisse il decorso della malattia.
Mentre l'olio di Lorenzo può, infatti, normalizzare le concentrazioni di VLCFA nel sangue, non è stato dimostrato che il suo uso rallenti il deterioramento neurologico o migliori la funzione surrenale. Ciò suggerisce che il VLCFA gioca un ruolo minore nella progressione della malattia una volta che è stata stabilita.
Inoltre, non ci sono prove che l'olio di Lorenzo possa prevenire o ritardare lo sviluppo di ALD nelle persone con la mutazione ABCD1 che non hanno sintomi, evidenziando ulteriormente quanto abbiamo ancora bisogno di imparare sulla malattia.