Contenuto
- Risposta al blocco del checkpoint immunitario: biomarcatori
- Stato di riparazione non corrispondente
- Cancro e sistema immunitario: un'interazione complessa
- Una parola da Verywell
La buona notizia è che con il recente successo di farmaci chiamati inibitori del checkpoint immunitario, l'uso dell'immunoterapia per curare il cancro è stato rivitalizzato. Ora, oltre a sviluppare più inibitori del checkpoint immunitario, i ricercatori stanno trovando modi per identificare meglio i migliori candidati per tali farmaci.
In altre parole, gli esperti vogliono mettere insieme quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di questo tipo di immunoterapia, il che significa che il cui cancro ha maggiori probabilità di ridursi o addirittura svanire come risultato di questo trattamento.
Le risposte non sono semplici, quindi vale la pena dedicare un po 'di tempo a comprendere le basi di questa ricerca avanzata.
Risposta al blocco del checkpoint immunitario: biomarcatori
I ricercatori stanno studiando modi per identificare quali immunoterapie saranno più efficaci per ogni paziente. Idealmente, un oncologo (un medico specializzato nel trattamento del cancro) vorrebbe testare le cellule tumorali di una persona per un biomarcatore (o più biomarcatori).
Questi biomarcatori predirebbero la probabilità di una persona di rispondere a una specifica immunoterapia. In questo modo, il tempo e il potenziale di effetti negativi non vengono sprecati con un farmaco che è già noto per essere meno efficace per quel tipo di cellula tumorale.
Tre esempi di biomarcatori del cancro che possono aiutare a prevedere la risposta di una persona agli inibitori del checkpoint immunitario includono:
- Espressione di PD-L1 (se le cellule all'interno di un tumore esprimono una proteina chiamata ligando di morte programmata 1)
- Carico mutazionale (se le cellule all'interno di un tumore trasportano alti tassi di mutazioni genetiche)
- Stato di riparazione della mancata corrispondenza (se le cellule all'interno di un tumore sono carenti o competenti nella riparazione della mancata corrispondenza)
Esploriamo questi tre biomarcatori in modo più dettagliato. In questo modo puoi cogliere un po 'della scienza dietro al motivo per cui un inibitore del checkpoint del sistema immunitario può funzionare per una persona e non per un'altra.
Espressione PD-L1
PDL-1 è una proteina espressa sulla superficie di alcune cellule tumorali. Il suo scopo è indurre il sistema immunitario a pensare che le cellule cancerose siano sane o "buone". In questo modo il tumore evita un attacco del sistema immunitario, una tattica subdola, ma sofisticata ed evasiva.
Tuttavia, ora ci sono farmaci che bloccano il PD-L1. In questo modo il cancro viene rilevato dal sistema immunitario perché le cellule cancerose hanno perso la loro maschera, per così dire. I farmaci che bloccano il PD-L1 sono chiamati inibitori del checkpoint del sistema immunitario e includono:
- Tecentriq (atezolizumab): blocca PD-L1
- Bavencio (avelumab): blocca PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): blocca PD-L1
Questi farmaci sono stati utili nel trattamento di diversi tipi di cancro come il cancro della vescica, il cancro del polmone non a piccole cellule e il cancro della pelle delle cellule di Merkel.
Esistono anche inibitori del checkpoint immunitario che bloccano il PD-1 (che si lega a PD-L1 e può anche essere espresso dalle cellule tumorali) e questi includono:
- Opdivo (nivolumab): blocca PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blocca PD-1
La ricerca mostra che questi farmaci sono utili nel trattamento di tumori come il melanoma, il cancro del polmone non a piccole cellule, il cancro del rene, il cancro della vescica, i tumori della testa e del collo e il linfoma di Hodgkin.
Nella ricerca di biomarcatori che determinino la probabilità che una persona risponda a uno dei suddetti farmaci, i ricercatori hanno iniziato a testare le cellule tumorali per il PD-L1. Infatti, mentre la ricerca mostra che l'espressione di PD-L1 è l'unico fattore più strettamente legato alla risposta a un bloccante PD-L1 o PD-1, sono ancora necessarie ulteriori ricerche.
In altre parole, la sola espressione di PD-L1 potrebbe non essere un indicatore sufficiente del fatto che il cancro di una persona si ridurrà o svanirà con uno dei farmaci sopra menzionati. Non è un biomarcatore perfetto, ma finora è buono.
Carico mutazionale
Oltre all'espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali, i ricercatori hanno studiato il legame tra il carico mutazionale di un tumore e la sua risposta a un inibitore del checkpoint immunitario.
Innanzitutto, per capire cos'è un carico mutazionale, devi capire cos'è una mutazione e come questa si collega al cancro.
Cos'è una mutazione?
Una mutazione è un cambiamento nella sequenza del DNA che costituisce un gene. Le mutazioni possono essere ereditarie (nel senso che sono state trasmesse dai tuoi genitori) o acquisite.
Con le mutazioni acquisite, la mutazione è presente solo nelle cellule somatiche (tutte le cellule del corpo, tranne l'ovulo e gli spermatozoi), quindi non possono essere trasmesse alla generazione successiva. Le mutazioni acquisite possono derivare da fattori ambientali, come danni causati dal sole o dal fumo, o da un errore che si verifica quando il DNA di una cellula si sta copiando (chiamato replicazione).
Come nelle cellule normali, le mutazioni acquisite si verificano anche nelle cellule tumorali e alcuni tipi di cancro hanno tassi di mutazioni più elevati rispetto ad altri. Ad esempio, due tipi di cancro che hanno un numero elevato di mutazioni somatiche sono il cancro ai polmoni, dovuto all'esposizione al fumo di sigaretta, e il melanoma, all'esposizione al sole.
Che cos'è un carico mutazionale elevato?
C'è una ricerca che suggerisce che i tumori con alti tassi di mutazioni somatiche (carico mutazionale più elevato) hanno maggiori probabilità di rispondere agli inibitori del checkpoint immunitario rispetto ai tumori con tassi inferiori di mutazioni genetiche.
Questo ha senso perché, con più mutazioni, un tumore sarebbe teoricamente più riconoscibile per il sistema immunitario di una persona. In altre parole, è difficile nascondersi con tutte quelle anomalie della sequenza genica.
In effetti, queste nuove sequenze geniche finiscono per creare nuove proteine specifiche del tumore chiamate neoantigeni. Sono questi neoantigeni che si spera siano riconosciuti dal sistema immunitario e attaccati (chiamati neoantigeni immunogenici del cancro perché provocano una risposta immunitaria).
Stato di riparazione non corrispondente
Il corpo umano passa attraverso un processo di riparazione costante per correggere gli errori del DNA commessi durante la replicazione cellulare. Questo processo per riparare gli errori del DNA è chiamato riparazione della mancata corrispondenza.
La ricerca sugli inibitori del checkpoint immunitario ha rivelato che lo stato di riparazione della mancata corrispondenza di un tumore può essere utilizzato per prevedere la risposta di una persona all'immunoterapia. In particolare, i tumori che sono carenti di riparazione del disadattamento (il che significa che entrambe le copie del gene di riparazione del disadattamento sono mutate o messe a tacere) non possono riparare gli errori del DNA.
Se le cellule tumorali hanno una ridotta capacità di riparare i danni al DNA, possono accumulare molte mutazioni che le rendono riconoscibili dal sistema immunitario. In altre parole, iniziano ad apparire sempre più diverse dalle cellule normali (non cancerose).
La ricerca mostra che i tumori con deficit di riparazione non corrispondente contengono molti globuli bianchi che hanno lasciato il flusso sanguigno per entrare nel tumore, un segno di una robusta risposta immunitaria e un'indicazione che questo cancro è molto più vulnerabile all'immunoterapia.
Ciò è in contrasto con i tumori abili nella riparazione del disadattamento, con una piccola infiltrazione del tumore dei globuli bianchi.
Cancro e sistema immunitario: un'interazione complessa
L'emergere di immunoterapie che prendono di mira le proteine del checkpoint ha portato entusiasmo e speranza a coloro che curano e sopportano il cancro. Ma dato il biomarcatore imperfetto dell'espressione di PD-L1, altri biomarcatori affidabili devono essere identificati e studiati. Sebbene il carico mutazionale e la mancata corrispondenza nella riparazione del DNA siano ottimi inizi, i test devono ancora essere convalidati per l'uso nei pazienti.
Con ciò, determinare la possibilità di una persona di rispondere a una specifica immunoterapia verrà probabilmente da un'analisi di più tipi di dati: il profilo genetico del tumore, per così dire.
Una parola da Verywell
In una nota finale, è importante non impantanarsi troppo con i dettagli complessi presentati qui.
Piuttosto, ti preghiamo di comprendere che, sebbene promettenti ed estremamente eccitanti, gli inibitori del checkpoint immunitario sono approvati dalla FDA solo per il trattamento di tipi e stadi specifici di cancro. Possono o non possono essere la risposta per te o per una persona cara, ma dimostrano enormi progressi nello sviluppo di nuovi trattamenti per il cancro. In ogni caso, mantieni la speranza e continua il tuo viaggio resiliente.