Contenuto
- Agenti off-label: la storia di un paziente
- Test genetici: un mezzo per una selezione intelligente
- Metodi di test genetici
- Dopo che viene rilevato un gene anormale
Nonostante tutti questi aspetti di speranza, 28.000 uomini soccombono ogni anno a causa del cancro alla prostata. Nella maggior parte dei casi, la mortalità si verifica perché il cancro alla fine diventa resistente a tutti i trattamenti standard sopra elencati. In tal caso, il passo logico successivo è considerare trattamenti off-label come farmaci approvati dalla FDA per altri tipi di cancro, ad esempio il cancro del rene o il cancro ai polmoni. Il problema è la selezione tra tante opzioni. Se hai intenzione di sparare al buio, quale arma dovresti scegliere?
Agenti off-label: la storia di un paziente
La ricerca di un agente off-label efficace può avere una grande vincita se sei fortunato. Dal punto di vista della FDA, un farmaco approvato può essere utilizzato per un uso non approvato quando un operatore sanitario ritiene che sia appropriato dal punto di vista medico per il proprio paziente, sia perché non esiste un farmaco approvato per il trattamento di una determinata condizione o perché un paziente ha provato tutti quelli approvati trattamenti senza vedere i risultati.
Lasciatemi raccontare la storia di Bill. Gli è stato diagnosticato per la prima volta alla fine del 2010 con un PSA di 4,2 e un punteggio di Gleason di 3 + 4 ed è stato trattato con un intervento chirurgico per rimuovere la prostata. Il primo segno di ulteriori problemi era che il suo rapporto di patologia mostrava un cancro al di fuori del bordo della prostata. Anche il suo punteggio di Gleason è stato aggiornato a 4 + 5 = 9 e il suo PSA non è mai sceso a zero dopo la rimozione della prostata.
Nel marzo 2011, è stato sottoposto a radiazioni dirette all'area del corpo in cui si trovava la prostata, ma il PSA è rimasto basso solo per un breve periodo di tempo. Ha quindi iniziato il Lupron, ma il suo tumore è diventato resistente entro un anno. Nei tre anni successivi, è stato curato con i medicinali sopra elencati, Provenge, Zytiga, Xtandi e Taxotere. Entro l'estate 2014, il suo cancro si è diffuso ampiamente in tutto il midollo osseo. Il trattamento con Xofigo è stato avviato nel febbraio 2014. Sfortunatamente, ha sviluppato un'insufficienza progressiva del midollo osseo, uno sviluppo comune negli uomini con cancro alla prostata non controllato. La sua produzione di globuli rossi era così ridotta che poteva essere mantenuto in vita solo con trasfusioni di sangue mensili. Quando lo Xofigo è stato interrotto nell'agosto 2014, il PSA era salito a oltre 120. Le possibilità di Bill di vivere altri sei mesi erano meno di una su 10.
Fino a questo punto, un altro medico stava gestendo il suo caso. Subito prima di trasferire la supervisione delle sue cure mediche al mio studio, il suo medico precedente aveva iniziato a Bill su un farmaco off-label chiamato Mekinist. Mekinist è una pillola approvata dalla FDA per il melanoma metastatico. Poiché l'uso per il cancro alla prostata (uso off-label) non è coperto da assicurazione, Bill ha acquistato la pillola da solo al costo di $ 10.000 al mese. Tuttavia, il suo investimento è stato ripagato. A dicembre 2014 il PSA è sceso a 18,96, il suo midollo osseo ha ripreso a funzionare e non ha più bisogno di ulteriori trasfusioni di sangue.
La salute di Bill è migliorata così tanto che è tornato al suo lavoro a tempo pieno e ha persino fatto frequenti viaggi con la sua famiglia in Europa e in vari luoghi negli Stati Uniti nei due anni successivi. Il Mekinist è stato ben tollerato senza effetti collaterali notevoli. Sfortunatamente, il suo cancro alla prostata alla fine divenne resistente a Mekinist e il cancro iniziò a progredire. I nostri ulteriori sforzi intensivi per trovare un'altra bacchetta magica off-label non hanno avuto successo e ha ceduto alla malattia all'inizio del 2016.
Il Mekinist di Bill è stata una scelta fortunata incredibile. Dopo aver mostrato una risposta così grande al cancro, è stato persino in grado di convincere la sua compagnia di assicurazioni a coprire i costi. Il raggiungimento di una remissione del cancro in una fase così avanzata della malattia è davvero notevole, a testimonianza dei prodotti innovativi in fase di sviluppo nell'industria farmaceutica. Dato che si stanno sviluppando molti nuovi agenti, le probabilità che la fortuna, come il caso di Bill, venga ripetuta stanno migliorando.
Test genetici: un mezzo per una selezione intelligente
Il problema ora è che c'è un così grande numero di nuovi agenti approvati in tutti i diversi tipi di cancro. Come fai a sapere quale agente scegliere? Abbiamo provato a somministrare Mekinist ad alcuni altri pazienti, ma senza alcun beneficio anti-cancro visibile. Ciò non sorprende considerando che il cancro alla prostata non è una singola malattia. Abbiamo a lungo osservato un'ampia variazione nel modo in cui i pazienti rispondono a diversi agenti. Tuttavia, esiste un'altra area di rapido progresso tecnologico che può aiutarci a selezionare i pazienti per terapie specifiche. L'avvento dei test genetici sulle cellule tumorali potrebbe finalmente porre fine all'era della selezione casuale dei trattamenti.
L'idea è di selezionare il trattamento identificando il profilo genetico delle cellule tumorali mediante sequenziamento genico. La crescita cellulare incontrollata, il "cancro", è il risultato di geni che si comportano male. Specifici geni mutati correlati alla crescita cellulare possono rimanere bloccati nella posizione "on". Queste mutazioni possono essere identificate mediante sequenziamento genico. Sono stati identificati oltre 50 geni che funzionano male nel cancro alla prostata. L'analisi genetica del tessuto tumorale mostra che nella cellula cancerosa media circa quattro geni risultano mutati. Tuttavia, il numero di geni cattivi rilevati può variare da uno a più di 10.
Per quanto entusiasmante sia la promessa di questo tipo di suoni di selezione “intelligente”, ci sono ancora molte sfide da superare. Il sequenziamento genico può identificare in modo coerente i geni malfunzionanti per nome, ma non sempre la funzione effettiva del gene. Quando conosciamo la funzione, spesso non abbiamo un farmaco specifico per contrastare il problema che il gene crea. Anche quando esiste un farmaco attivo per trattare uno specifico gene malfunzionante in un altro tipo di cancro, non vi è alcuna garanzia che la sua somministrazione sarà efficace anche nel cancro alla prostata. Ad esempio, si ritiene che Mekinist sia efficace nel contrastare il comportamento scorretto di un gene chiamatoGNAS in pazienti con melanoma. Tuttavia, al momento, non disponiamo di dati che dimostrino che Mekinist sarà efficace per i pazienti affetti da cancro alla prostata conGNAS.
Metodi di test genetici
In realtà abbiamo tentato di ottenere cellule tumorali per i test genetici in Bill tramite una biopsia ossea guidata dalla scansione. Sfortunatamente, la biopsia non ha avuto successo perché non sono state ottenute cellule tumorali vitali. La nostra esperienza con la biopsia per ottenere cellule tumorali dall'osso per test genetici in pazienti con cancro alla prostata ha avuto successo solo in circa la metà dei pazienti in cui abbiamo tentato di eseguire una biopsia. Fino a poco tempo, la biopsia ossea era l'unico modo per accedere al materiale genetico nelle cellule tumorali. La biopsia ossea, tuttavia, è ingombrante e scomoda e richiede un ago di grande diametro. Fortunatamente, la tecnologia continua a progredire a un ritmo sempre più rapido. L'ultima scoperta è la scoperta che il DNA tumorale rilasciato nel sangue da cellule cancerose morenti può essere rilevato e testato con un esame del sangue.
Testare il DNA del sangue è molto più facile che fare una biopsia ossea. Oltre al fattore di convenienza, il DNA nel sangue è un composito di DNA rilasciato da tutti i tumori in tutto il corpo. Il materiale genetico derivato dalla biopsia di un singolo tumore spesso non racconterà l'intera storia perché il cancro è così geneticamente instabile che diversi siti tumorali dello stesso paziente possono essere geneticamente diversi.
L'analisi del sangue per il DNA tumorale è ora disponibile in commercio. L'azienda che esegue il test si chiama Guardant Health. Chiamano il loro test del sangue che verifica i geni del cancro Guardant360. Il test verifica 70 delle mutazioni più comuni osservate nel cancro. Sono stati condotti studi per verificare se i geni anomali rilevati nel sangue corrispondono ai geni anomali rilevati da una biopsia tumorale tradizionale nello stesso paziente. L'analisi del sangue sembra funzionare estremamente bene.
Dopo che viene rilevato un gene anormale
Torniamo quindi al nostro tema principale dell'utilizzo di informazioni di derivazione genetica per selezionare trattamenti contro il cancro off-label negli uomini con cancro alla prostata che hanno esaurito le loro opzioni di trattamento approvate dalla FDA. Quando viene rilevato un gene anormale, ci sono fondamentalmente quattro possibili esiti:
- Nessuna terapia nota è associata a questo particolare gene del cancro anormale.
- Esiste un trattamento approvato dalla FDA per il cancro alla prostata disponibile per questo gene specifico
- È disponibile un trattamento approvato dalla FDA che funziona per un altro tipo di cancro (polmone, rene, melanoma, ecc.) Che può avere attività antitumorale nel cancro alla prostata con questa specifica anomalia genetica.
- Ci sono nuovi agenti in corso di valutazione per questa specifica anomalia genetica negli studi clinici nel cancro alla prostata o in un altro tipo di cancro. I pazienti che hanno questo tipo di mutazione possono avere maggiori probabilità di rispondere a questo particolare agente considerando la modalità d'azione nota dell'agente.
Facendo riferimento a quanto sopra in termini pratici, i primi due risultati non saranno di grande aiuto per i pazienti. In particolare, per quanto riguarda il secondo risultato, la maggior parte dei pazienti che si sottopongono a test genetici per il cancro alla prostata hanno già esaurito comunque le opzioni di trattamento approvate dalla FDA relative al cancro alla prostata. Il terzo e il quarto risultato sono quelli che possono indicare un tipo di terapia che altrimenti andrebbe persa sullo sfondo della moltitudine di opzioni off-label da considerare.
È un peccato che il profilo genetico di Bill non sia mai stato ottenuto nonostante i nostri migliori sforzi. L'impatto di Mekinist sulla sua longevità e qualità della vita è stato davvero stupendo. A questo punto, non sappiamo se la sua eccellente risposta si sia verificata a causa del suo malfunzionamento di GNAS, di un altro gene o di una specifica combinazione di geni. Tuttavia, ora con il facile accesso alle informazioni genetiche tramite analisi del sangue con Guardant360, saremo in grado di apprendere quali trattamenti possono indurre una risposta al cancro in base al profilo genetico specifico di ciascun paziente.