Contenuto
- Combinazione di terapia mirata e immunoterapia
- Terapia mirata (inibitore di BRAF e inibitore di MEK)
- Immunoterapia
- Sfide nel confronto tra terapia mirata e immunoterapia
- Terapia tripletta
- Utilizza
Sebbene sia la terapia mirata (inibitori BRAF e MEK) sia l'immunoterapia (inibitori del checkpoint) abbiano migliorato significativamente la sopravvivenza, ci sono pro e contro per ogni approccio che deve essere considerato quando si sceglie il trattamento.
Mutazioni BRAF nel cancroCombinazione di terapia mirata e immunoterapia
La terapia tripletta, o la combinazione di due farmaci terapeutici mirati con un farmaco immunoterapico per il melanoma, è una potenziale risposta a una decisione molto impegnativa che le persone devono affrontare quando viene diagnosticato un melanoma inoperabile metastatico o localmente avanzato.
Questi due progressi relativamente nuovi nel trattamento del melanoma hanno notevolmente allungato la sopravvivenza, ma entrambi hanno i loro vantaggi e svantaggi.
I primi studi progettati per combinare i due approcci non hanno avuto successo (c'erano troppi effetti collaterali), ma quattro recenti studi clinici hanno ora dimostrato che la combinazione può migliorare i risultati in più di uno degli approcci da solo e con effetti collaterali gestibili.
Prima di discutere i potenziali benefici e rischi della combinazione di una terapia mirata con farmaci immunoterapici per il melanoma, è utile esaminare questi due approcci separatamente per quanto riguarda la loro proprio benefici e rischi.
Molte persone devono ancora fare la scelta tra questi trattamenti, e anche per chi sceglie la terapia di combinazione, è utile conoscere i benefici ei rischi dei singoli farmaci.
Terapia mirata (inibitore di BRAF e inibitore di MEK)
Mentre alcuni tumori hanno molti cambiamenti genetici che "guidano" la crescita del tumore, alcuni tumori hanno mutazioni geniche specifiche o altre alterazioni genomiche che sono i principali responsabili della crescita del tumore. I geni codificano per le proteine e queste proteine, a loro volta, funzionano come segnali in qualche modo per guidare la crescita del tumore.
I farmaci che prendono di mira queste proteine specifiche o percorsi nella crescita di un cancro sono indicati come terapie mirate e poiché interferiscono con il percorso che causa la crescita del cancro, possono spesso arrestarne (almeno temporaneamente) la crescita.
Poiché le terapie mirate mirano a percorsi specifici, tendono a funzionare per un gran numero di persone che hanno tumori che contengono una particolare mutazione. A causa di questo meccanismo, di solito hanno meno effetti collaterali rispetto a trattamenti come la chemioterapia.
La terapia mirata per le persone con melanoma positivo BRAF V600 include l'uso sia di un inibitore di BRAF che di un inibitore di MEK. Mentre la resistenza si sviluppa per la maggior parte delle persone, il tempo fino a quando la resistenza si sviluppa è più lungo quando viene utilizzata la combinazione. Sembra controintuitivo, ma l'incidenza degli effetti collaterali è in realtà inferiore nelle persone che ricevono una combinazione dei due inibitori piuttosto che un inibitore BRAF da solo.
I farmaci terapeutici mirati rallentano o arrestano la crescita di un cancro, ma non (con rare eccezioni) curano un cancro. Se i farmaci vengono interrotti, il cancro ricomincia a crescere.
Vantaggi e svantaggi
Un chiaro vantaggio della terapia mirata rispetto all'immunoterapia (quando è necessario scegliere tra le due) è che le terapie mirate funzionano su una percentuale maggiore di persone.
Il più grande svantaggio della terapia mirata è che la resistenza si sviluppa nel tempo (di solito entro nove mesi a 12 mesi dall'inizio dei farmaci). A differenza dell'immunoterapia, i farmaci devono essere continuati a lungo termine per essere efficaci e questo può essere molto costoso.
Alcuni studi recenti suggeriscono che risposte durevoli (risposte a lungo termine) sono talvolta possibili con la sola terapia mirata. Detto questo, uno studio del 2020 rileva che fino al 20% delle persone ha risposte durevoli (risposte che durano più di cinque anni) con questi farmaci.
Uno studio del 2019 che esamina la combinazione di Tafinlar (dabrafenib) e Mekinist (trametinib) su un periodo di cinque anni. Ha rilevato che circa un terzo delle persone con una mutazione BRAF V600E o V600K ha beneficiato dei farmaci a lungo termine.
Per superare questa resistenza, i ricercatori hanno esaminato sia la possibilità di aggiungere un farmaco immunoterapico (sotto), sia di bloccare altre aree del percorso.
Farmaci terapeutici mirati
Esistono diversi inibitori di BRAF e MEK e questo può creare confusione quando si esaminano le potenziali opzioni di combinazione.
Gli inibitori BRAF attualmente disponibili includono:
- Zelboraf (vemurafenib): questo è stato il primo farmaco approvato nel 2011 per le mutazioni di BRAF V600E.
- Tafinlar (dabrafenib): Tafinlar è stato approvato (in combinazione con Mekinist) nel 2013 per entrambe le mutazioni V600 E e V600K.
- Braftovi (encorafenib)
Gli inibitori di MEK includono:
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Immunoterapia
L'immunoterapia è un approccio al cancro che utilizza il sistema immunitario o i principi del sistema immunitario per curare il cancro.
Esistono molti tipi di immunoterapia, con gli inibitori del checkpoint che sono la categoria attualmente utilizzata per il trattamento del melanoma. Questi farmaci agiscono essenzialmente "staccando i freni" dal nostro sistema immunitario in modo che possano combattere le cellule tumorali. Il nostro sistema immunitario sa come combattere il cancro, ma i tumori hanno trovato il modo di "nascondersi" dal sistema immunitario, a volte reclutando cellule normali nel corpo (il microambiente tumorale) per aiutare.
Vantaggi e svantaggi
Un vantaggio degli inibitori del checkpoint rispetto alla terapia mirata è la possibilità che una persona abbia una risposta a lungo termine / duratura al farmaco (quella che viene chiamata risposta duratura). Sebbene non sia sinonimo di cura, una risposta duratura significa che per alcune persone la crescita del cancro sarà controllata per un lungo periodo di tempo; forse molti anni.
Inoltre, e a differenza della maggior parte dei trattamenti per il cancro, il beneficio può continuare a lungo dopo che i farmaci sono stati sospesi (sebbene sia ancora incerto quando interrompere i farmaci). Questo potrebbe, in teoria, essere meno costoso a lungo termine. C'è anche il potenziale, anche se è troppo presto per saperlo, che alcune persone trattate con questi farmaci potrebbero essere curate. Il motivo è che i farmaci possono indurre il corpo a montare una risposta immunitaria a un cancro che persiste molto tempo dopo che i farmaci sono stati portati via.
Uno dei principali svantaggi è che meno persone rispondono all'immunoterapia (inibitori del checkpoint).
Farmaci immunoterapici
Alcuni inibitori del checkpoint che sono stati utilizzati con il melanoma includono:
- Imfinzi (atezolizumab)
- Yervoy (ipilimumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- PDR-001 (spartalizumab)
Sfide nel confronto tra terapia mirata e immunoterapia
È importante notare che è difficile confrontare studi che esaminano terapie mirate con le sole immunoterapie. Gli studi che esaminano l'effetto dei farmaci immunoterapici sul melanoma spesso esaminano tutti coloro che assumono questi farmaci, indipendentemente dal fatto che abbiano una mutazione BRAF o meno. Gli studi sulla terapia mirata includono solo persone che hanno tumori con mutazioni BRAF.
Poiché i melanomi che contengono mutazioni BRAF tendono ad avere una prognosi diversa rispetto a quelli che non lo contengono, questi studi non possono essere confrontati direttamente.
Il cancro sarà mai curato?Terapia tripletta
Mentre i primi tentativi di combinare queste due forme di terapia non hanno avuto successo (troppi effetti collaterali), studi più recenti hanno scoperto che la combinazione a volte può migliorare la sopravvivenza con effetti collaterali ragionevoli.
Degni di nota quattro studi clinici separati che utilizzano diverse combinazioni:
- Una sperimentazione clinica con Imfinzi, Zelboraf, e Cotellic. Sono stati arruolati 39 pazienti.
- Una sperimentazione clinica con spartalizumab, Tafinlar,e Mekinist. Sono stati arruolati 36 pazienti.
- Una sperimentazione clinica con Keytruda, Tafinlar,e Mekinist. C'erano 15 persone iscritte.
- Una sperimentazione clinica (a seguito della sperimentazione di cui sopra) ha arruolato due gruppi. Uno usato Keytruda, Tafinlar, e Mekinist e l'altro ha ricevuto Tafinlar, Mekiniste un placebo (60 persone).
Nel complesso, i tassi di risposta (dal 63% al 75%) con la combinazione di trattamenti erano più alti di quanto ci si aspetterebbe con la sola immunoterapia. I tassi di risposta sono variati in diversi studi, ma tendono ad essere intorno al 75% con la terapia mirata e dal 33% al 40% con l'immunoterapia.
La durata mediana della risposta (quanto tempo è durata la risposta) è stata più lunga di quanto si osserva normalmente con la terapia mirata o la sola immunoterapia e un numero significativo di persone ha avuto una risposta duratura che è continuata al momento della pubblicazione dello studio.
Ad esempio, in uno studio il tasso di risposta oggettiva è stato del 71,8%, la durata mediana della risposta è stata di 17,4 mesi e il 39,3% delle persone ha continuato a rispondere al farmaco quando lo studio è stato pubblicato (lo studio continua come studio di fase III) .
Nello studio che ha confrontato la terapia di combinazione con la terapia mirata più un placebo, ci sono stati risultati migliori. La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di circa sei mesi in più.
Meccanismo
Piuttosto che essere semplicemente un vantaggio di più farmaci, si pensa che la combinazione di queste terapie potrebbe essere sinergica.
Ad esempio, le terapie mirate potrebbero aiutare a impedire la diffusione del cancro, mentre il farmaco immunoterapico stimola il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali presenti. Ci sono alcune prove che questo sia il caso, con i tumori nelle persone che hanno ricevuto la terapia tripletta che hanno, in media, più cellule T presenti nei loro tumori (gli inibitori BRAF possono aumentare la capacità delle cellule T innescate dall'immunoterapia di penetrare nel tumore).
Ci sono anche meccanismi da trattare in dettaglio qui, come il modo in cui la combinazione può influenzare l'area circostante il tumore (il microambiente tumorale) e la sorveglianza immunitaria.
Utilizza
La terapia tripletta è ancora sperimentale, sebbene siano in corso studi clinici attivi e l'uso potrebbe diventare molto più diffuso nel prossimo futuro.
La terapia tripletta è progettata per le persone con melanoma metastatico o non resecabile (localmente avanzato) e sarà probabilmente approvata come terapia di prima linea. Dovrebbe essere usato solo per le persone che hanno melanoma positivo a BRAF (circa il 50% delle persone con melanoma metastatico), poiché gli inibitori di BRAF possono effettivamente aumentare la crescita di tumori che non ospitano mutazioni di BRAF.
Particolari studi clinici per la terapia tripletta hanno spesso requisiti specifici che devono essere soddisfatti per partecipare, come essere in buona salute generale (avere un buono stato di prestazione) e altro ancora.
Test
Il test per le mutazioni BRAF può essere eseguito tramite un campione di tessuto (da una biopsia) o tramite un campione di sangue (biopsia liquida). Ciascun metodo presenta vantaggi e svantaggi e in alcuni casi gli oncologi consigliano di testarli entrambi, se possibile.
Ci sono due concetti che spesso confondono le persone che prendono in considerazione una terapia mirata. Uno è l'eterogeneità o il modo in cui i tumori possono differire nelle diverse regioni. Ad esempio, un melanoma può essere BRAF positivo in una regione e negativo in un'altra.
Un altro concetto stimolante è la discordanza, o come i tumori possono cambiare nel tempo. Un tumore inizialmente BRAF negativo può diventare BRAF positivo quando progredisce o si diffonde. I tumori cambiano costantemente e sviluppano nuove mutazioni, comprese alcune che guidano la crescita del cancro.
Prima di utilizzare la terapia tripletta
Prima di utilizzare la terapia tripletta, è importante comprendere sia i potenziali rischi che i benefici per te come individuo. Negli studi clinici e con farmaci di nuova approvazione, dovresti anche capire che gli effetti collaterali non comuni o rari della terapia potrebbero non essere ancora stati osservati. La sorveglianza post-marketing dei farmaci a volte rivela effetti avversi che non erano stati precedentemente visti o previsti.
Farmaci e dosi
Le dosi e il programma dei farmaci variano a seconda della specifica combinazione di farmaci utilizzati. Come notato, vengono valutate diverse combinazioni di inibitori BRAF / MEK e farmaci immunoterapici.
Gli inibitori di BRAF e MEK vengono assunti per via orale, con i farmaci più comuni utilizzati due volte al giorno a stomaco vuoto. È importante parlare con il medico di cosa fare se si dimentica accidentalmente una dose. Gli inibitori del checkpoint vengono somministrati per via endovenosa presso un centro di infusione.
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali specifici che potresti aspettarti variano a seconda dei particolari farmaci che ti vengono prescritti.
- Gli effetti collaterali sugli inibitori BRAF / MEK includono ispessimento della pelle ed eruzioni cutanee, diarrea, febbre, brividi, dolori articolari e affaticamento.
- Gli effetti collaterali più comuni degli inibitori del checkpoint includono infiammazione (dei polmoni, della pelle, del tratto gastrointestinale e altro) e problemi endocrini (come l'ipotiroidismo).
Un po 'sorprendentemente, la combinazione di un inibitore BRAF e un inibitore MEK tende a causare meno effetti collaterali rispetto a uno dei farmaci usati da soli
Avvertimenti e interazioni
Con le persone anziane, il rischio di reazioni avverse con gli inibitori di BRAF è aumentato e le persone di età superiore ai 75 anni devono essere monitorate molto attentamente.
Gli inibitori di BRAF non devono essere utilizzati da persone che hanno tumori che non contengono mutazioni BRAF poiché questi farmaci possono effettivamente portare a una crescita più rapida del cancro.
Una parola da Verywell
Sono stati compiuti progressi significativi nel trattamento del melanoma metastatico sia con la terapia mirata che con l'immunoterapia, e ora le combinazioni di questi trattamenti suggeriscono miglioramenti ancora maggiori nella sopravvivenza. Con i trattamenti che cambiano rapidamente, tuttavia, può essere difficile trovare informazioni aggiornate per aiutarti a prendere decisioni.
È importante fare molte domande. Può anche essere utile ottenere una seconda opinione in un centro oncologico che ha medici specializzati nel solo melanoma. Connettersi con la comunità online del cancro del melanoma metastatico può anche essere inestimabile e una fonte di supporto anche mentre impari le ultime notizie sulla tua malattia.