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Iper-progressione (o iperprogressione) è un termine utilizzato per descrivere la crescita o la progressione accelerata (più rapida del previsto) di un cancro dopo l'inizio del trattamento. Anche se raramente assistito in passato con altre terapie, l'iperprogressione è diventata più comune con l'aggiunta di farmaci immunoterapici per trattare alcuni tumori avanzati.Farmaci come Opdivo (nivolumab) e Keytruda (pembrolizumab) a volte possono portare a una risposta duratura (controllo a lungo termine) di tumori anche molto avanzati, ma possono anche provocare iperprogressione in una stima dal 3% al 29% delle persone a seconda del tipo di progressione del cancro che può essere associata a una minore sopravvivenza.
Esamineremo ciò che sappiamo attualmente sull'iperprogressione, come differisce dalla pseudoprogressione e chi potrebbe essere più a rischio di sviluppare questa rapida progressione del cancro con farmaci immunoterapici.
Nozioni di base
I farmaci immunoterapici sono stati un punto di svolta nel trattamento del cancro per molte persone. Alcune persone rispondono molto bene a questi farmaci ("superresponder"), ottenendo una risposta duratura (effetto duraturo del trattamento) con remissione parziale o completa dei tumori che altrimenti sarebbero rapidamente fatali.
Allo stesso tempo, tuttavia, un piccolo numero di persone può sperimentare un effetto paradossale (iperprogressione del cancro) che porta a un tasso di sopravvivenza inferiore a quello altrimenti previsto. L'iperprogressione è stata segnalata per la prima volta come una "riacutizzazione della malattia" che si è verificata con Opdivo (nivolumab) nel 2016.
Definizione
Non esiste una definizione universalmente accettata di iperprogressione in questo momento. Per questo motivo è anche difficile determinare l'esatta incidenza del fenomeno poiché questa può variare con la definizione utilizzata. Le definizioni che sono state utilizzate negli studi includono:
- Tempo al fallimento del trattamento (TTF) inferiore a 2 mesi
- Un aumento del carico tumorale di oltre il 50% (un aumento della crescita e / o aumento delle metastasi) rispetto alle scansioni eseguite prima dell'inizio dell'immunoterapia
- Un cambiamento nel tasso di crescita del tumore superiore al 50%
Un cambiamento nel tasso di crescita di un tumore è forse più accurato (cinetica di crescita del tumore), ma richiede di guardare il tasso di crescita prima di iniziare l'immunoterapia e confrontarlo con il tasso di crescita (ritmo di progressione) dopo l'inizio del trattamento. Quando vengono utilizzati altri trattamenti prima dell'immunoterapia (quando l'immunoterapia viene utilizzata come trattamento di seconda linea o successivo), possono essere disponibili scansioni per effettuare questi calcoli, ma quando i farmaci immunoterapici vengono utilizzati in prima linea, un confronto potrebbe non essere possibile.
L'iperprogressione può anche essere sospettata sulla base dei sintomi quando si osserva una progressione apparentemente drastica e rapida di un cancro dopo l'inizio dei farmaci immunoterapici.
Iperprogressione vs Pseudoprogressione
Quando si osserva un aumento della crescita del tumore dopo l'inizio dell'immunoterapia, è importante cercare di distinguerlo da un altro fenomeno a volte osservato con questi farmaci: la pseudoprogressione. La pseudoprogressione è definita come un aumento iniziale delle dimensioni apparenti di un tumore (o del numero di metastasi) dopo l'inizio dell'immunoterapia, prima che si osservi una diminuzione delle dimensioni. La pseudoprogressione è stata segnalata dallo 0,6% al 5,8% delle persone a seconda dello studio e del tipo di tumore.
Tumori e trattamenti in cui è stata notata l'iperprogressione
L'iperprogressione è più comunemente osservata tra le persone trattate con inibitori del checkpoint. Ciò include gli inibitori di PD-1 (morte cellulare programmata), PD-L1 (ligando di morte cellulare programmata) e CTLA-4 (antigene 4 associato ai linfociti T citotossici). Esempi di farmaci in questa categoria includono:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (cemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
I tumori in cui è stata notata iperprogressione con questi farmaci includono:
- Carcinoma polmonare non a piccole cellule
- Melanoma
- Cancro al colon
- Cancro alla vescica
- Tumori della testa e del collo (carcinomi a cellule squamose)
- Cancro ovarico
- Linfomi
Incidenza e impatto dell'iperprogressione
Questa incidenza di iperprogressione sugli inibitori del checkpoint varia sia in base al tipo di cancro che alla misurazione (quale definizione viene utilizzata). Complessivamente, le stime della frequenza variano dal 2,5% al 29,4%.
Uno studio del 2018 pubblicato in JAMA ha esaminato l'incidenza dell'iperprogressione nelle persone con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule. In questo studio è stato riscontrato che il 13,8% delle persone trattate con immunoterapia ha sperimentato iperprogressione contro il 5,1% trattato con la sola chemioterapia. La pseudoprogressione è stata osservata nel 4,6%. Per quanto riguarda l'impatto dell'iperprogressione, il fenomeno è stato associato a una minore sopravvivenza; l'aspettativa di vita era di soli 3,8 mesi in coloro che hanno sperimentato iperprogressione rispetto ai 6,2 mesi in coloro che non l'hanno fatto.
Ulteriori informazioni sull'incidenza dell'iperprogressione nel carcinoma polmonare non a piccole cellule sono state presentate alla Conferenza mondiale sul cancro del polmone 2019 a Barcellona. Nello studio, i ricercatori hanno esaminato le persone trattate con inibitori del checkpoint immunitario in un centro medico italiano tra il 2013 e il 2019. Hanno suddiviso le persone che hanno ricevuto almeno un ciclo di immunoterapia in una delle quattro categorie:
- Rispondenti (22,2%)
- Malattia stabile come migliore risposta (26,8%)
- Progressione come miglior risposta (30,4%)
- Iperprogessione (20,6%)
Hanno quindi cercato caratteristiche che potessero prevedere quali persone avrebbero sperimentato l'iperprogressione. I risultati erano per lo più incoerenti (non erano in grado di fare previsioni basate sull'estensione e sulla localizzazione della malattia, ecc.), Ma sembrava che le persone che avevano un performance status peggiore (un punteggio ECOG-PS maggiore di 1) avevano maggiori probabilità di esperienza di iperprogressione.
Meccanismo di iperprogressione
Sono state proposte diverse teorie per spiegare il fenomeno dell'iperprogressione, ma al momento non è ben compreso. Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che un meccanismo immunitario possa essere alla base della risposta, con inibitori del checkpoint che innescano paradossalmente la soppressione immunitaria piuttosto che una risposta immunitaria.
È stato suggerito che il recettore Fc (una proteina sulla superficie delle cellule immunitarie chiamate macrofagi che lega gli anticorpi) possa svolgere un ruolo. È stato scoperto che i campioni di tumore di persone che hanno sperimentato iperprogressione hanno un numero maggiore di macrofagi associati al tumore (i macrofagi sono cellule che fanno parte del sistema immunitario che sono presenti nell'area circostante i tumori o "microambiente tumorale"). La teoria è che gli inibitori del checkpoint possono legarsi a questo recettore Fc sui macrofagi inducendoli in qualche modo a comportarsi in modo da promuovere la crescita di un tumore.
Detto questo, il meccanismo preciso rimane sconosciuto e la ricerca è in corso che, si spera, consentirà ai ricercatori di esaminare i modi per prevedere quando potrebbe verificarsi l'iperprogressione e trovare modi per prevenire il fenomeno.
Fattori di rischio
Sfortunatamente, al momento non esistono test semplici (biomarcatori) per prevedere quali pazienti potrebbero manifestare iperprogressione, sebbene siano stati notati alcuni potenziali fattori di rischio. Alcuni studi hanno riscontrato che l'iperprogressione è più comune nelle persone che hanno un carico tumorale più elevato (tumori più grandi o un numero maggiore di metastasi), ma altri no. Alcuni hanno riscontrato che è più comune nelle persone con uno stato di prestazioni scadente, ma altri no. Con i tumori della testa e del collo, sembra essere più comune negli anziani (ma questo non è visto in altri studi), così come nelle persone che hanno una recidiva in aree precedentemente trattate con radiazioni.
I test per prevedere chi ha maggiori probabilità di rispondere agli inibitori del checkpoint (come i livelli di PD-L1) non sembrano avere alcuna associazione (al momento) con l'iperprogressione.
Cambiamenti genetici specifici nelle cellule tumorali
Le persone che hanno tumori che portano cambiamenti genetici specifici (alterazioni come mutazioni e riarrangiamenti) sembrano essere maggiormente a rischio di sperimentare iperprogressione.
Le persone che hanno tumori portatori di mutazioni EGFR possono avere maggiori probabilità di sperimentare iperprogressione con un'incidenza del 20% in uno studio. Il rischio era significativamente più alto nelle persone che avevano amplificazioni MDM2 (50%) e amplificazioni MDM4 (67%). Anche i tumori con alterazioni DNMT3A sembrano aumentare il rischio.
Il test per le alterazioni genomiche come gli inibitori dell'EGFR è attualmente raccomandato a tutti i soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, in particolare l'adenocarcinoma polmonare, ma non viene eseguito di routine per tutti coloro che hanno tumori trattati con l'immunoterapia e, quindi, c'è molto da imparare . Un uso più diffuso di test come il sequenziamento di nuova generazione (test che selezionano un gran numero di possibili cambiamenti genetici nei tumori) può aiutare a definire questi e altri fattori di rischio genetico in futuro.
Diagnosi
La diagnosi di iperprogressione può essere difficile. Poiché gli inibitori del checkpoint a volte possono portare a una risposta duratura, è importante non saltare alla diagnosi e interrompere il trattamento troppo rapidamente. Allo stesso tempo, poiché l'iperprogressione è collegata a una minore sopravvivenza, è importante prenderla il più rapidamente possibile. L'iperprogressione può essere sospettata quando un tumore sembra aumentare negli studi di imaging o se una persona manifesta un peggioramento significativo dei sintomi.
Quando si verifica?
L'iperprogressione può verificarsi rapidamente ed è stata documentata in appena due giorni dopo la somministrazione di una dose di immunoterapia. Un caso clinico del 2019 ha rilevato un paziente con cancro ai polmoni che aveva un aumento delle dimensioni del tumore polmonare da 40 mm a 57 mm due giorni dopo aver ricevuto Keytruda.
Risultati della biopsia
Una biopsia di un tumore che sembra essere in iperprogressione può aiutare a distinguere la pseudoprogressione dall'iperprogressione, ma è invasiva. Pertanto, il giudizio clinico è più comunemente utilizzato per formulare la diagnosi.
L'opzione di utilizzare campioni di biopsia liquida (analisi del sangue per cercare DNA tumorale circolante libero da cellule) è stata sollevata, anche se questo non è ancora ben compreso. Sebbene sia stato previsto che il DNA libero da cellule dovrebbe diminuire se si tratta di pseudoprogressione e aumentare se si tratta di iperprogressione, sono necessari studi clinici per rispondere a questa domanda.
Sintomi e studi di imaging
Una valutazione della salute generale e dei sintomi di una persona è fondamentale per formulare la diagnosi di iperprogressione.
Se nei test di imaging si nota un aumento delle dimensioni del tumore (e / o delle metastasi), questo deve essere correlato ai sintomi clinici. Se i sintomi stanno peggiorando (ad esempio, aumento del dolore, peggioramento dello stato di salute generale, ecc.), Potrebbe essere necessario interrompere immediatamente il farmaco immunoterapico. Se, tuttavia, se le persone sembrano essere stabili o stanno migliorando rispetto ai sintomi, l'immunoterapia può spesso essere continuata con cautela con frequenti visite per monitorare i sintomi e le scansioni.
Se i sintomi stanno peggiorando, sarà necessario eseguire immediatamente i test di imaging. Un aumento delle dimensioni di un tumore può indicare iperprogressione. Anche se una scansione è normale, sarà necessario valutare altre cause di peggioramento (come gli effetti collaterali dei farmaci immunoterapici).
Certamente, ogni persona è diversa e qualsiasi decisione su come continuare o interrompere l'immunoterapia richiederà di guardare alla situazione specifica di un individuo.
Diagnosi differenziale
Sia la pseudoprogressione che la malattia polmonare interstiziale (una potenziale complicanza dell'immunoterapia) possono apparire all'inizio simili all'iperprogressione e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale.
Gestione e trattamento
Se si sospetta fortemente una iperprogressione, l'immunoterapia deve essere interrotta immediatamente. I passaggi successivi, tuttavia, non sono ben definiti poiché il fenomeno è relativamente nuovo. Inoltre, a seguito del verificarsi di iperprogressione, molte persone sono molto ammalate e potrebbero non tollerare bene ulteriori terapie. In generale, si pensa che l'uso tempestivo di farmaci chemioterapici (come il Taxol (paclitaxel)) che influenzano il ciclo cellulare possa essere un passo successivo per coloro che sono in grado di tollerare ulteriori trattamenti.
Prognosi
Come notato in precedenza, l'iperprogressione comporta non solo la crescita più rapida di un tumore, ma un tasso di sopravvivenza inferiore a quello che ci si aspetterebbe altrimenti (almeno in uno studio).
Prevenzione
Al momento, è difficile prevedere chi svilupperà l'iperprogressione sui farmaci immunoterapici e, quindi, quando mettere in discussione l'uso di questi farmaci. Non è nemmeno noto se ci siano altri modi per ridurre il rischio. C'è stata qualche preoccupazione per l'aumento del tasso di iperprogressione nelle persone che hanno mutazioni dell'EGFR, ma la maggior parte dei ricercatori non crede che questo sia un motivo per evitare del tutto i farmaci. Al contrario, la possibilità che l'uso di questi farmaci possa portare a una risposta duratura (e aumentare l'aspettativa di vita) deve ancora essere considerata.
Una parola da Verywell
L'iperprogressione è un evento difficile che sta diventando sempre più preoccupante con l'adozione diffusa di farmaci immunoterapici per il cancro. Da un lato, fermare prontamente gli inibitori del checkpoint se si verifica iperprogressione in condizioni critiche poiché la condizione può ridurre la sopravvivenza, ma è importante non gettare il proverbiale bambino con l'acqua sporca; se si tratta di pseudoprogressione invece di iperprogressione, l'interruzione del farmaco potrebbe comportare l'interruzione di una terapia potenzialmente salvavita.
Poiché al momento non esiste un semplice test diagnostico in grado di discriminare l'iperprogressione dalla pseudoprogressione o da altri effetti collaterali dei farmaci immunoterapici, è necessario un giudizio clinico attento e individuale.
Lo stesso giudizio clinico è necessario quando si decide se utilizzare o meno farmaci immunoterapici in coloro che possono essere a maggior rischio; come quelli che hanno tumori con mutazioni EGFR o alterazioni MDM2 / MDM4. Una migliore comprensione dell'incidenza dell'iperprogressione rispetto all'incidenza di risposte durevoli nelle persone che ospitano questi cambiamenti può renderlo più chiaro in futuro.
Nel prossimo futuro probabilmente ne sapremo molto di più. La valutazione delle biopsie liquide e delle biopsie tumorali effettuate durante l'iperprogressione aiuterà i ricercatori a comprendere meglio il meccanismo sottostante. Si spera che ulteriori ricerche aiuteranno anche i medici a prevedere meglio chi può o meno sviluppare questa grave complicanza del trattamento del cancro. Si pensa anche che i farmaci per contrastare l'iperprogressione (come gli inibitori MDM2) possano essere un'opzione in futuro.