Contenuto
- Come l'HIV blocca lo sviluppo del vaccino
- Barriere da superare
- Stimolazione degli anticorpi ampiamente neutralizzanti
- Ripristino dell'integrità immunitaria
- Calci e uccisione dell'HIV latente
In un certo senso, è una valutazione equa, dato che dobbiamo ancora vedere un candidato vaccino praticabile. D'altra parte, gli scienziati hanno, di fatto, fatto passi da gigante negli ultimi anni, acquisendo una maggiore comprensione delle complesse dinamiche dell'infezione da HIV e della risposta del corpo a tale infezione. Questi progressi sono così stimolanti che alcuni ora credono che un vaccino potrebbe essere possibile entro i prossimi 15 anni (tra loro, il premio Nobel e co-scopritrice dell'HIV Françoise Barré-Sinoussi).
Resta da vedere se un tale vaccino sarà conveniente, sicuro e facile da somministrare e distribuire a una popolazione mondiale. Ma quello che sappiamo per certo è che una serie di barriere chiave dovrà essere risolta se un tale candidato potrà mai andare oltre la fase del proof-of-concept.
Come l'HIV blocca lo sviluppo del vaccino
Dal punto di vista più fondamentale, gli sforzi per sviluppare un vaccino contro l'HIV sono stati ostacolati dalla diversità genetica del virus stesso. Il ciclo di replicazione dell'HIV non è solo veloce (poco più di 24 ore) ma è soggetto a frequenti errori, producendo copie mutate di se stesso che si ricombinano in nuovi ceppi mentre il virus viene trasmesso da persona a persona. Lo sviluppo di un unico vaccino in grado di sradicare oltre 60 ceppi dominanti così come la moltitudine di ceppi ricombinanti - ea livello globale - diventa ancora più difficile quando i vaccini convenzionali possono proteggere solo da un numero limitato di ceppi virali.
In secondo luogo, combattere l'HIV richiede una risposta robusta dal sistema immunitario, e questo ancora una volta dove i sistemi falliscono. Tradizionalmente, globuli bianchi specializzati chiamati cellule T CD4 iniziano la risposta segnalando le cellule killer al sito dell'infezione. Ironia della sorte, queste sono proprio le cellule che l'HIV prende di mira per l'infezione. In tal modo, l'HIV ostacola la capacità del corpo di difendersi poiché la popolazione di CD4 viene sistematicamente esaurita, determinando l'eventuale rottura delle difese chiamate esaurimento immunitario.
Infine, l'eradicazione dell'HIV è ostacolata dalla capacità del virus di nascondersi dalle difese immunitarie del corpo. Subito dopo l'infezione, mentre altro HIV circola liberamente nel flusso sanguigno, un sottoinsieme di virus (chiamato provirus) si incastra in santuari cellulari nascosti (chiamati serbatoi latenti). Una volta all'interno di queste cellule, l'HIV è protetto dal rilevamento.
Invece di infettare e uccidere la cellula ospite, l'HIV latente si divide insieme all'ospite con il suo materiale genetico intatto. Ciò significa che anche se l'HIV circolante liberamente viene ucciso, l'HIV "nascosto" ha il potenziale per reagire e ricominciare l'infezione.
Barriere da superare
Negli ultimi anni è diventato chiaro che il superamento di questi ostacoli richiederà una strategia su più fronti e che è improbabile che un unico approccio raggiunga gli obiettivi necessari per sviluppare un vaccino sterilizzante.
Le componenti principali di questa strategia dovrebbero, quindi, affrontare:
- Modi per neutralizzare la moltitudine di ceppi genetici di HIV
- Modi per indurre la risposta immunitaria appropriata necessaria per la protezione
- Modi per mantenere l'integrità del sistema immunitario
- Modi per cancellare e uccidere i virus latenti
Si stanno compiendo progressi su molte di queste strategie proposte, con diversi livelli di efficacia e successo, e possono essere approssimativamente definiti come segue:
Stimolazione degli anticorpi ampiamente neutralizzanti
Tra le persone che vivono con l'HIV, c'è un sottoinsieme di individui noti come controllori d'élite (EC) che sembrano avere una resistenza naturale all'HIV. Negli ultimi anni, gli scienziati hanno iniziato a identificare le mutazioni genetiche specifiche che ritengono conferiscano a questa risposta naturale e protettiva. Tra questi c'è un sottoinsieme di proteine difensive specializzate conosciute come anticorpi neutralizzanti ampiamente (o bNAb).
Gli anticorpi difendono il corpo da uno specifico agente patogeno (patogeno). La maggior parte sono anticorpi non neutralizzanti, il che significa che uccidono solo uno o più tipi di patogeni.
Alcuni bNAb scoperti di recente hanno la capacità di uccidere un ampio spettro di varianti dell'HIV, fino al 95% in alcuni casi, limitando così la capacità del virus di infettare e diffondersi.
Ad oggi, gli scienziati devono ancora identificare un mezzo efficace per indurre una risposta bNAb a livelli in cui può essere considerata protettiva e che tale risposta richiederebbe probabilmente mesi o addirittura anni per svilupparsi. A complicare ulteriormente le cose è il fatto che non sappiamo ancora se la stimolazione di questi bNAb potrebbe essere dannosa, se potrebbero agire contro le stesse cellule del corpo e negare qualsiasi beneficio che il trattamento potrebbe trarre.
Detto questo, molta attenzione viene posta sull'inoculazione diretta di un bNAb in persone con infezione da HIV accertata. Uno di questi bNAb, noto come 3BNC117, sembra non solo bloccare l'infezione di nuove cellule, ma anche eliminare le cellule infettate dall'HIV. Un tale approccio potrebbe un giorno consentire un approccio alternativo o complementare alla terapia per le persone già infettate dal virus.
Ripristino dell'integrità immunitaria
Anche se gli scienziati fossero in grado di indurre efficacemente la produzione di bnAbs, probabilmente richiederebbe una robusta risposta immunitaria. Questa è considerata una sfida importante in quanto l'HIV stesso causa l'esaurimento immunitario uccidendo attivamente i linfociti T CD4 "helper".
Inoltre, la capacità del corpo di combattere l'HIV con i cosiddetti linfociti T CD8 "killer" diminuisce gradualmente nel tempo man mano che il corpo subisce quello che è noto come esaurimento immunitario. Durante l'infezione cronica, il sistema immunitario si regolerà costantemente per garantire che non sia sovrastimolato (causando malattie autoimmuni) o sottostimolato (consentendo agli agenti patogeni di diffondersi senza ostacoli).
In particolare durante l'infezione da HIV a lungo termine, può verificarsi una sottoattivazione poiché le cellule CD4 vengono progressivamente eliminate e il corpo diventa meno capace di identificare l'agente patogeno (una situazione simile a quella dei pazienti con cancro). Quando ciò accade, il sistema immunitario inavvertitamente "frena" una risposta adeguata, rendendolo sempre meno capace di difendersi.
Gli scienziati della Emory University hanno iniziato a esplorare l'uso di anticorpi clonati chiamati ipilimumab, che potrebbe essere in grado di "rilasciare i freni" e rinvigorire la produzione di cellule T CD8.
Una delle ricerche più accolte con entusiasmo, attualmente in fase di sperimentazione sui primati, riguarda l'uso del "guscio" disabile di un comune virus dell'herpes chiamato CMV in cui sono inseriti frammenti non patogeni di SIV (la versione primata dell'HIV) . Quando i soggetti vengono inoculati con il CMV geneticamente alterato, il corpo ha risposto alla "finta" infezione accelerando la produzione di cellule T CD8 per combattere ciò che credono essere SIV.
Ciò che rende il modello CMV particolarmente interessante è il fatto che il virus dell'herpes non viene eliminato dal corpo, come un virus del raffreddore, ma continua a replicarsi all'infinito. Se questo conferisca una protezione immunitaria a lungo termine deve ancora essere determinato, ma fornisce una prova convincente del concetto.
Calci e uccisione dell'HIV latente
Uno dei maggiori ostacoli allo sviluppo di un vaccino contro l'HIV è la velocità con cui il virus è in grado di stabilire serbatoi latenti per eludere il rilevamento immunitario. Si ritiene che ciò possa accadere fino a quattro ore in caso di trasmissione del sesso anale, spostandosi rapidamente dal sito di infezione ai linfonodi, fino a quattro giorni in altri tipi di trasmissione sessuale o non sessuale.
Ad oggi, non siamo del tutto sicuri di quanto estesi o grandi possano essere questi serbatoi né del loro potenziale di causare un rimbalzo virale (cioè un ritorno del virus) in coloro che si ritiene siano stati eliminati dall'infezione.
Alcuni degli aspetti più aggressivi della ricerca implicano una cosiddetta strategia "kick-kill", utilizzando agenti stimolanti che possono "cacciare" l'HIV latente dal nascondiglio, consentendo così a un agente o strategia secondaria di "uccidere" il virus appena esposto.
A questo proposito, gli scienziati hanno avuto un certo successo usando farmaci chiamati inibitori HDAC, che sono stati tradizionalmente usati per trattare l'epilessia e i disturbi dell'umore. Mentre gli studi hanno dimostrato che i nuovi farmaci HDAC sono in grado di "risvegliare" un virus dormiente, nessuno è stato ancora in grado di pulire i serbatoi o addirittura ridurne le dimensioni. Le speranze sono attualmente riposte sull'uso combinato di HDAC e altri nuovi agenti farmacologici (incluso PEP005, usato per trattare un tipo di cancro della pelle legato al sole).
Più problematico, tuttavia, è il fatto che gli inibitori HDAC possono potenzialmente causare tossicità e soppressione delle risposte immunitarie. Di conseguenza, gli scienziati stanno anche esaminando una classe di farmaci, chiamati agonisti TLA, che sembrano essere in grado di stimolare una risposta immunitaria piuttosto che "scuotere" il virus dal nascondiglio. I primi studi sui primati sono stati promettenti, con non solo una riduzione misurabile dei serbatoi latenti, ma un aumento significativo nell'attivazione delle cellule CD8 "killer".