Contenuto
- Nozioni di base
- Tumori che possono avere mutazioni BRAF
- Test
- Implicazioni del trattamento (inibitori BRAF / MEK)
Esamineremo esattamente cos'è una mutazione BRAF, la sua frequenza in diversi tipi di cancro, i test, le opzioni di trattamento attualmente disponibili e i recenti progressi come la tripla terapia.
Nozioni di base
Il cancro inizia quando una serie di mutazioni geniche o altre alterazioni genomiche trasforma una cellula normale in una cellula cancerosa. Alcune di queste mutazioni, denominate "mutazioni driver", codificano per proteine che guidano la crescita del tumore. Potresti sentire il termine "mutazione selezionabile" o "mutazione utilizzabile". Ciò significa che una mutazione o altra alterazione nelle cellule tumorali può essere "mirata" da un farmaco disponibile che può rallentare o arrestare la crescita del tumore.
Oncogeni e geni soppressori del tumore
Molto spesso, il cancro si sviluppa dopo una serie di mutazioni sia negli oncogeni che nei geni oncosoppressori. I proto-oncogeni sono geni normali che codificano per proteine importanti per stimolare la crescita e la divisione cellulare. Questi geni sono attivi principalmente durante lo sviluppo fetale nell'utero e per brevi periodi di tempo negli adulti per aiutare nella riparazione dei tessuti. Quando mutati, i proto-oncogeni diventano oncogeni. Questi geni possono essere pensati come un acceleratore su un'auto bloccata nella posizione di accensione. BRAF è un proto-oncogene che diventa un oncogene quando mutato; con conseguente produzione continua di proteine che stimolano la proliferazione cellulare.
I geni soppressori del tumore sono geni che codificano per proteine che funzionano per riparare il DNA danneggiato o eliminare le cellule che non possono essere riparate. Quando questi geni sono danneggiati, consentono alle cellule anormali di continuare a crescere e riprodursi. I geni BRCA sono esempi di geni oncosoppressori.
Il gene BRAF
Il gene BRAF è un proto-oncogene trovato sul cromosoma 7 e diventa un oncogene quando mutato. Il gene codifica per una proteina (una serina-treonina chinasi) che invia segnali dall'esterno della cellula al nucleo che a sua volta guida la crescita di una cellula. Scoperto nel 2002, l'oncogene è ora noto per essere un importante motore in più di un tipo di cancro.
Mentre BRAF è un importante "driver" del melanoma, una mutazione BRAF da sola non è responsabile dello sviluppo del cancro (almeno un'altra mutazione è necessaria per lo sviluppo del cancro). Da sola, la mutazione può portare allo sviluppo di talpe benigne.
Mutazioni geniche ereditarie e acquisite
È importante discutere brevemente la differenza tra mutazioni geniche acquisite (somatiche) (mutazioni acquisite dopo la nascita nel processo in cui una cellula diventa una cellula cancerosa) e mutazioni ereditarie (linea germinale), mutazioni ereditate dai propri genitori.
Le mutazioni BRAF associate al cancro sono quasi sempre mutazioni acquisite. A differenza delle mutazioni BRCA che hanno ricevuto molta attenzione negli ultimi anni, queste mutazioni non sono ereditate dai genitori di una persona e non può essere tramandato ai bambini. Sono presenti solo nelle cellule tumorali e non in tutte le cellule del corpo. Le mutazioni acquisite sono molto più comuni in oncologia.
Mutazioni geniche ereditarie (linea germinale) e acquisite (somatiche)
Tipi
Esistono più di 30 diversi tipi di mutazioni che possono verificarsi nel gene BRAF e i tipi più comuni di mutazioni possono variare a seconda del tipo di cancro.
BRAF V600E e BRAF V600K
Con il melanoma, BRAF V600 E e BRAF V600K rappresentano circa il 90% delle mutazioni di BRAF (con BRAF V600E di gran lunga le più comuni).
Mutazioni BRAF non V600
Con l'adenocarcinoma polmonare, circa il 50-80% delle mutazioni di BRAF sono varianti non V600. Nel cancro del colon-retto, dal 22% al 30% sono varianti non V600.
Classi di mutazioni BRAF
La scienza è agli inizi per quanto riguarda la valutazione dei diversi tipi di mutazioni BRAF rispetto al trattamento e alla prognosi. Uno studio del 2019 ha esaminato le mutazioni di BRAF nel carcinoma polmonare non a piccole cellule; separandoli in tre classi con differenti caratteristiche cliniche. Potrebbe essere che in futuro verranno progettate terapie specifiche per trattare sottoinsiemi di mutazioni BRAF piuttosto che mutazioni BRAF in generale.
Come le mutazioni di BRAF guidano la crescita del cancro
Il gene BRAF codifica (è un modello per) una proteina chiamata B-Raf. Le mutazioni nel gene BRAF sono indicate come "mutazioni attivanti" poiché la mutazione determina la produzione continua della proteina. La presenza continua delle proteine B-Raf, a sua volta, si traduce in una segnalazione continua per la cellula di dividersi e crescere.
Le proteine B-Raf fanno parte di una via di segnalazione (RAF-MEK-ERK) che influenza la crescita cellulare in diversi modi. Questo percorso:
- Promuove la proliferazione cellulare
- Promuove la sopravvivenza delle cellule
- Aiuta nella differenziazione (la differenziazione è il processo attraverso il quale le cellule maturano in modo tale da avere funzioni specifiche)
- Aiuta nella migrazione (movimento delle cellule)
- Inibisce l'apoptosi (morte cellulare o autodistruzione)
Questo percorso è molto importante nell'utero nel processo di embriogenesi, ma se attivato continuamente in un adulto può provocare una crescita incontrollata delle cellule (cancro).
Parte della difficoltà nel trattamento del cancro risiede nel fatto che le cellule tumorali non sono solo un clone di cellule che cresce continuamente, ma hanno altre caratteristiche, come la capacità di liberarsi e diffondersi, evitare la morte cellulare e altro ancora. Inoltre sono in continua evoluzione, sviluppando nuove mutazioni che potrebbero consentire loro di sfuggire ai nostri trattamenti attuali.
Cellule cancerose contro cellule normali: in cosa differiscono?Tumori che possono avere mutazioni BRAF
Al momento, è stato scoperto che diversi tipi di cancro ospitano mutazioni di BRAF, sebbene la frequenza, così come la risposta agli inibitori di BRAF, varia.
Le mutazioni di BRAF sono un esempio di come sta cambiando il trattamento del cancro. In passato, i tumori venivano solitamente trattati in base al tipo (come il cancro al seno o trattamenti per il cancro del colon). Gli inibitori BRAF, al contrario, sono quelli che ora vengono considerati "agnostico del tumore"farmaci. Ciò significa che i farmaci possono funzionare tipi diversi di cancro (ad esempio, melanoma, cancro ai polmoni e cancro al colon) fintanto che le cellule tumorali hanno lo stesso tipo di mutazione responsabile della guida della crescita del tumore.
La lettura di studi sulle mutazioni di BRAF può creare confusione. Quando il termine "BRAF wild-type" o BRAF WT è usato per descrivere un tumore, si riferisce a un cancro che non non hanno una mutazione BRAF.
Melanoma
Le mutazioni di BRAF sono presenti in un gran numero di melanomi e la loro scoperta ha portato a trattamenti che hanno cambiato le prospettive per alcune persone con melanoma metastatico o localmente avanzato (stadio IIIB o stadio IIIC). Presenti in circa il 40-60% dei melanomi, circa il 90% sono mutazioni BRAF V600E, con la maggior parte delle rimanenti BRAF V600K.
Le mutazioni di BRAF sembrano essere più comuni in alcune persone e con alcuni tumori, tra cui:
- Giovani con melanoma
- Tumori trovati in aree del corpo che non presentano danni cronici al sole (i tumori della mucosa, come il melanoma anale, hanno un'alta incidenza di mutazioni BRAF)
- Tumori classificati come diffusione superficiale o nodulari
Anche i tumori positivi a BRAF sembrano avere maggiori probabilità di diffondersi al cervello.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (adenocarcinoma polmonare)
Le mutazioni BRAF sono presenti in un piccolo numero (circa il 3%) di persone con il tipo di cancro del polmone non a piccole cellule chiamato adenocarcinoma polmonare. Questo è il tipo di cancro ai polmoni che è più comune nei non fumatori, nelle donne e nei giovani che sviluppano la malattia.
Con l'adenocarcinoma polmonare, le mutazioni BRAF possono essere presenti quando viene diagnosticato il tumore, ma si trovano più spesso come una mutazione di resistenza, una mutazione che si sviluppa in un cancro che è già stato trattato con un'altra terapia mirata (come un inibitore dell'EGFR). Le mutazioni di resistenza consentono a un tumore che era stato precedentemente tenuto sotto controllo con una terapia mirata di aggirare il percorso mirato dal farmaco e ricominciare a crescere.
Cancro colorettale
Le mutazioni di BRAF sono comuni nel cancro del colon, ma si verificano principalmente nei tumori "sporadici" (non genetici). È molto raro che le mutazioni BRAF siano presenti nei tumori ereditari del colon, come quelli nelle persone che hanno la sindrome di Lynch. In questo modo, la presenza della mutazione può fornire alcune informazioni sul fatto che il cancro abbia o meno una base genetica.
I tumori del colon con mutazioni BRAF sono più comuni:
- Nelle donne
- Nelle persone a cui viene diagnosticata in età avanzata
- Nelle persone che non hanno una storia familiare di cancro al colon
- Nelle persone con cancro del colon del lato destro
Mentre il trattamento che affronta le mutazioni di BRAF nei tumori del colon era relativamente inefficace in passato, la terapia tripla più recente offre molte più promesse.
Leucemia a cellule capellute
Le mutazioni di BRAF sono relativamente comuni con la leucemia a cellule capellute. La presenza di una mutazione BRAF può aiutare a distinguere la leucemia a cellule capellute da altri linfomi o leucemie a cellule B.
Cancro alla tiroide
Le mutazioni di BRAF sono presenti in un gran numero di tumori tiroidei anaplastici (un tumore molto aggressivo che è stato difficile da trattare) e fino alla metà dei tumori papillari della tiroide. Le mutazioni BRAF non si trovano nel cancro follicolare della tiroide, nei carcinomi midollari o nei tumori benigni, quindi la presenza della mutazione può aiutare a distinguere diversi tipi di cancro alla tiroide.
Con il cancro papillare della tiroide, la presenza di una mutazione BRAF è associata a un rischio più elevato di recidiva e si diffonde ai linfonodi.
Cancro ovarico sieroso
Le mutazioni di BRAF sono relativamente comuni nelle persone che hanno un cancro ovarico sieroso. Il fatto che gli inibitori di BRAF possano essere efficaci per il trattamento è un altro motivo per cui tutti le donne che hanno il cancro ovarico dovrebbero essere testate per le mutazioni inoltre Mutazioni BRCA.
Mutazioni geniche non BRCA associate al cancro ovaricoAltri
Le mutazioni di BRAF sono state trovate in una serie di altri tumori, anche se raramente (di solito meno del 3%) e non è ancora noto quale possa essere il significato della mutazione rispetto al trattamento. Alcuni di questi includono:
- Linfoma non-Hodgkin
- Leucemia linfoblastica acuta
- Cancro delle vie biliari
- Cancro allo stomaco, tumori stromali gastrointestinali
- Cancro esofageo
- Ependimoma
- Glioma
- Colangiocarcinoma
- Istiocitosi a cellule di Langerhans
- Ganglioneuroma
Altre condizioni correlate alle mutazioni BRAF
Mentre le mutazioni di BRAF associate al cancro sono quasi sempre somatiche (mutazioni acquisite), sia le mutazioni acquisite che ereditate possono essere responsabili di alcune condizioni non correlate al cancro, come la sindrome cardiofaciocutanea, la sindrome di Noonan, la malattia di Erdheim Chester e il nevo melanocitico gigante.
Test
Il test per le mutazioni BRAF è fondamentale sia per coloro che si trovano ad avere una mutazione BRAF sia per coloro che non lo sono. Coloro che hanno la mutazione possono essere eleggibili per un trattamento che ha una significativa possibilità di controllare il cancro per un periodo di tempo. Tuttavia, il test è importante anche per coloro che non hanno la mutazione. Ad esempio, utilizzando inibitori BRAF nei melanomi senza una mutazione BRAF può effettivamente portare alla progressione di un tumore.
Il test è raccomandato secondo le linee guida per il melanoma, il cancro del polmone non a piccole cellule, il cancro del colon, il cancro dell'ovaio sieroso e altri.
Metodi
Attualmente sono disponibili diversi metodi di test per BRAF. Il sequenziamento del DNA (es. Sequenziamento di nuova generazione) richiede tempo, ma è il gold standard in quanto può rilevare diversi tipi di mutazioni BRAF, così come molte altre alterazioni che possono essere curabili. È possibile eseguire un test più rapido (PCR), ma rileva solo le mutazioni V600E.
Test del tumore vs biopsia liquida
Storicamente, il test eseguito su un campione di tessuto ottenuto tramite una biopsia è stato il gold standard. Sfortunatamente, le biopsie tissutali sono invasive e potrebbero non essere sempre possibili. Negli ultimi anni, un semplice esame del sangue che cerca frammenti di DNA tumorale (DNA privo di cellule) nel sangue ha offerto un'ulteriore opzione per i test genomici. In alcuni casi le biopsie liquide sono paragonabili alle biopsie tissutali, sebbene molti oncologi ritengano che l'ideale sia eseguire test genomici su campioni di tessuto e sangue.
Discordanza
Il concetto di discordanza è importante per le persone che convivono con un cancro avanzato. Alcune persone potrebbero essere consapevoli che il cancro al seno può cambiare. Ad esempio, un tumore che una volta era positivo al recettore degli estrogeni può diventare negativo (e viceversa) quando progredisce o si diffonde. Lo stesso vale per le alterazioni genomiche come le mutazioni BRAF.
Per questo motivo molti oncologi consigliano nuovo test un tumore se progredisce o si diffonde (anche se il sequenziamento di nuova generazione è stato eseguito prima). Può esserci discordanza anche all'interno di un tumore, in modo tale che alcune parti del tumore hanno una mutazione BRAF e altre no. Un potenziale vantaggio delle biopsie liquide è che possono rilevare mutazioni presenti in un tumore, ma non osservate in un'area specifica sottoposta a biopsia.
Uno scenario comune è con l'adenocarcinoma polmonare che progredisce. Poiché BRAF si sviluppa comunemente come file mutazione di resistenza, esso può non essere presente al test iniziale, ma può essere presente quando un tumore progredisce.
I tumori cambiano continuamente e sviluppano nuove mutazioni. Con il melanoma, le metastasi hanno maggiori probabilità di essere BRAF positive rispetto a un tumore primario.
Implicazioni del trattamento (inibitori BRAF / MEK)
Ci sono diverse importanti implicazioni terapeutiche associate alla presenza di mutazioni BRAF; che sottolinea l'importanza dei test. Non solo alcuni tumori che sono tumori BRAF positivi possono essere trattati con terapie mirate per controllare la crescita del cancro, ma i tumori che ospitano mutazioni BRAF possono rispondere in modo diverso a altro forme di trattamento, come la chemioterapia o l'immunoterapia. La presenza di mutazioni BRAF può anche fornire informazioni sulla prognosi di un tumore, poiché i tumori che ospitano mutazioni BRAF possono comportarsi in modo diverso clinicamente.
BRAF Inibitori
Gli inibitori di BRAF sono farmaci che prendono di mira i percorsi che le cellule tumorali utilizzano per crescere nei tumori che ospitano mutazioni di BRAF. A differenza dei farmaci chemioterapici, questi farmaci non "uccidono" le cellule tumorali, ma piuttosto controllano la crescita di un tumore interrompendo il percorso di segnalazione che porta alla crescita e alla divisione cellulare. In quanto tali, non "curano" (di solito) un cancro, ma a volte possono controllare la crescita di un cancro per un periodo di tempo significativo.
Terapia combinata
Gli inibitori di BRAF sono più spesso usati insieme a farmaci che inibiscono la crescita di un tumore in altri punti della via di segnalazione (come gli inibitori MEK).È interessante notare che l'aggiunta di un inibitore del MEK a un inibitore BRAF è effettivamente associata a meno effetti collaterali rispetto all'uso di un inibitore BRAF da solo. La combinazione sembra funzionare anche per un periodo di tempo più lungo.
Tripla terapia
Sia con il melanoma che con il cancro del colon, la combinazione di un inibitore di BRAF e di un inibitore di MEK con un altro farmaco ha mostrato risultati promettenti negli studi clinici.
BRAF Inibitori
Ora ci sono tre inibitori BRAF che sono stati approvati. Questi farmaci attaccano direttamente la proteina codificata dal gene BRAF mutato.
- Zelboraf (vemurafenib): questo è stato il primo farmaco approvato nel 2011 per le mutazioni BRAF V600E
- Taflinar (dabrafenib): Taflinar è stato approvato (in combinazione con Mekinist) nel 2013 per entrambe le mutazioni V600 E e V600K
- Braftovi (encorafenib)
Inibitori del MEK
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Melanoma metastatico
Con il melanoma metastatico, l'uso di una combinazione di un inibitore BRAF e un inibitore MEK è stato un "punto di svolta" per molte persone. Tra quelli trattati, quasi i due terzi delle persone con tumori risultati positivi al BRAF risponderanno. Combinazioni più recenti (come la combinazione di Braftovi e Mektovi) possono funzionare anche meglio o comportare un controllo più lungo. Rispetto al precedente gold standard (il farmaco chemioterapico dacarbazina), queste terapie mirate possono aumentare sia la sopravvivenza libera da progressione che quella globale.
Sfortunatamente, i tumori diventano quasi sempre resistenti a questi farmaci dopo un periodo di tempo; di solito entro un anno.
Dilemma
Al momento c'è un dilemma quando si tratta di scegliere il miglior trattamento per le persone con melanoma metastatico con mutazioni BRAF. La terapia mirata ha un'alta probabilità di funzionare, ma controlla la malattia solo per un po '. Al contrario, l'immunoterapia ha meno probabilità di funzionare, ma in alcuni casi può controllare la malattia per un lungo periodo di tempo; qualcosa indicato non come una cura, ma un "risposta durevole.’
La terapia mirata (BRAF più inibitori MEK) per il melanoma metastatico ha un alto tasso di risposta ma dura, in media, solo circa un anno. L'immunoterapia ha un tasso di risposta inferiore, ma a volte una durata d'azione molto più lunga.
Tripla terapia
Sono in corso studi clinici che valutano la combinazione di terapia mirata (inibitori BRAF e MEK) con farmaci immunoterapici noti come inibitori del checkpoint (inibitori PD-1 e PD-L1). Questi includono alcuni studi promettenti pubblicati nel giugno del 2019 che suggeriscono che, almeno per alcune persone, la combinazione può portare a una risposta più lunga:
- Una combinazione di Taflinar e Mekinist più Keytruda (pembrolizumab)
- Una combinazione di Zelboraf e Cotellic più Tecentriq (atezolizumab)
Melanoma in stadio III
Una combinazione di un inibitore di BRAF e un inibitore di MEK può essere utilizzata anche in persone con melanoma localmente avanzato (come stadio IIIB e stadio IIIC) per ridurre il rischio di recidiva (terapia adiuvante).
Terapia adiuvante per il melanomaCancro ai polmoni
Una combinazione dell'inibitore BRAF Taflinar e dell'inibitore MEK Mekinist è approvata per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con una mutazione BRAF V600E, con un tasso di risposta del 64% negli studi. Le linee guida raccomandano anche di evitare l'immunoterapia di prima linea nelle persone con mutazioni BRAF (Keytruda) anche se i livelli di PD-L1 sono alti poiché le persone con mutazioni BRAF sembrano meno propense a rispondere.
Cancro colorettale
Un gran numero di tumori del colon non ereditari presenta mutazioni BRAF, ma studi che utilizzano una combinazione di inibitori BRAF e MEK hanno mostrato un basso tasso di risposta (circa il 5% con la sola inibizione di BRAF e il 12% con la combinazione).
In passato, si pensava che la presenza di una mutazione BRAF potesse rendere improbabile che un cancro del colon rispondesse a un inibitore dell'EGFR, ma questo sembra dipendere da altri cambiamenti genetici nel tumore. Con il cancro del colon, i tumori che hanno una mutazione BRAF ma non una mutazione KRAS potrebbero non rispondere bene agli inibitori dell'EGFR come cetuximab o panitumumab).
BRAF + MEK + EGFR Inibitori
Uno studio del 2019 ha rilevato che l'uso della tripla terapia con l'inibitore BRAF Mektovi, l'inibitore MEK Braftovi e l'inibitore EGFR Erbitux (cetuximab) ha prodotto un tasso di risposta più elevato e una sopravvivenza significativamente più lunga tra le persone con una mutazione BRAF V600E.
Resistenza
Sfortunatamente, la maggior parte dei tumori diventa resistente a queste terapie mirate nel tempo. La ricerca è in atto per valutare le mutazioni di resistenza che si sviluppano con la speranza che ulteriori bersagli possano essere identificati e trattati quando si verifica resistenza.
Una parola da Verywell
La scienza che circonda le mutazioni BRAF è giovane, anche se sono già presenti approvazioni che possono estendere sia la durata che la qualità della vita per alcune persone che hanno tumori con le mutazioni. Non solo i test genomici consentono a più persone di ottenere trattamenti efficaci, ma così facendo si sta migliorando la nostra comprensione della storia naturale del cancro; qualcosa che è importante quando vengono sviluppate nuove terapie per combattere la malattia.
Poiché la scienza sta avanzando così rapidamente, tuttavia, è difficile per qualsiasi medico rimanere al passo con tutti i cambiamenti di tutti i tumori. Imparare a conoscere la tua malattia, ottenere una seconda (o terza opinione), mettere in discussione potenziali studi clinici e difendere te stesso sono tutti elementi importanti per ricevere la migliore cura possibile per il tuo cancro.
Come difendere te stesso come malato di cancro